Xenotrasplantes entre especies, ¿utopía o realidad?

En 2020 se realizaron en España 4.425 trasplantes de órganos, según la ONT (Organización Nacional de Trasplantes), que destaca que ni siquiera la pandemia por COVID-19 ha frenado esta actividad. Pero a pesar de que en nuestro país somos líderes en número de donantes, siguen faltando órganos para los pacientes que los necesitan, y la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que los trasplantes de órganos que se llevan a cabo en el mundo no llegan al 10% de los que serían necesarios, por lo que los científicos continúan buscando la forma de resolver este problema.

Los xenotrasplantes o trasplantes heterólogos (entre especies distintas) podrían ser la solución si la ciencia consigue superar las dificultades de compatibilidad que conlleva este procedimiento, porque aunque hace unas semanas se ha trasplantado por primera vez con éxito un riñón de cerdo a un ser humano, en este caso se debe matizar la palabra ‘éxito’, ya que la receptora se encontraba en muerte cerebral (la intervención fue autorizada por sus familiares) y el riñón estuvo funcionando durante un breve periodo de tiempo –54 horas–, momento en que los investigadores dieron por finalizado el ensayo.

Existen numerosos antecedentes de este hito histórico en los que el receptor no era humano, como dos realizados en primates: un riñón de cerdo que funcionó durante más de un año y un corazón, también de cerdo, que cumplió sus funciones en otro primate durante más de seis meses. En España, en concreto en la Unidad de Cirugía Experimental del Hospital Universitario Juan Canalejo, que actualmente se conoce como Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, se llevaron a cabo 20 xenotrasplantes renales de cerdo transgénico hDAF (donante) a babuino (receptor) y, de acuerdo con los datos publicados, la supervivencia de los xenoinjertos varió entre uno y 31 días.

Cómo se realizó el xenotrasplante de cerdo a humano

La Agencia de Alimentación y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) había autorizado el trasplante del riñón de cerdo a una mujer en muerte cerebral, cuya familia aprobó donar su cuerpo para que se pudiera realizar la intervención. El animal donante, que se conoce como cerdo GalSafe™, fue diseñado por la empresa Revivicor Inc. porque era necesario eliminar la molécula de azúcar denominada alfa-gal, que es responsable del rechazo inmediato porque los anticuerpos contra alfa-gal del receptor desempeñan un papel fundamental en el deterioro del órgano trasplantado. Además, la glándula del timo del cerdo, que es responsable de educar al sistema inmunológico, se trasplantó con el riñón para evitar nuevas respuestas inmunitarias al riñón del cerdo.

Para los xenotrasplantes sería necesaria una inmunosupresión muchísimo más potente, con las complicaciones que conlleva en relación al desarrollo de infecciones y tumores

El procedimiento se realizó en el Kimmel Pavilion de La Universidad de Nueva York NYU Langone, en Estados Unidos, bajo la dirección del Dr. Robert Montgomery, profesor de cirugía y presidente del Departamento de Cirugía del centro. El equipo médico unió el riñón de cerdo a los vasos sanguíneos de la pierna del humano para poder observarlo y estudiar su funcionamiento.

Comprobaron así que tanto la producción de orina como los niveles de creatinina, que indican un correcto funcionamiento del órgano, eran normales y similares a lo que se observa en un trasplante de riñón humano, y durante el periodo de estudio (54 horas) tampoco se detectaron signos de rechazo. El Dr. Montgomery ha afirmado que su investigación “ofrece una nueva esperanza para un suministro ilimitado de órganos, un cambio potencial en el campo de los trasplantes y para aquellos que ahora mueren por falta de un órgano”.

Retos para convertir el xenotrasplante en realidad

Conseguir que un órgano procedente de un animal se pueda trasplantar a una persona y que funcione normalmente sin ser rechazado por su sistema inmune permitiría satisfacer la gran demanda de órganos que no es posible cubrir con las donaciones, ya que supondría disponer de una fuente animal (cerdo) que proporcionaría órganos aptos para la donación. Sin embargo, para ello habría que afrontar muchas dificultades.

En opinión del Dr. José Luis Escalante Cobo, Coordinador de trasplantes del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid, existen dos retos fundamentales a superar. Uno de ellos es la inmunosupresión: “Cuando se trasplanta un órgano de un humano a otro se produce una agresión por parte de quien recibe el órgano porque estamos diseñados para defendernos de organismos, microorganismos u órganos que procedan de otros individuos, y es necesario administrar medicamentos inmunosupresores. Esto, llevado al ámbito de los xenotrasplantes, hace que sea necesaria una inmunosupresión muchísimo más potente, con las complicaciones que conllevan estos niveles de inmunosupresión en relación con el desarrollo de infecciones y la posibilidad de desarrollar tumores al cabo de un tiempo de tomar esta medicación”.

Este, sin embargo, no sería el mayor de los problemas, señala el Dr. Escalante. Existe otro obstáculo que ha ralentizado el avance de este tipo de investigaciones y es que, “mientras que las infecciones que pueden generarse en el ser humano son ampliamente conocidas y se pueden combatir en la mayoría de los casos, la medicina veterinaria está mucho menos avanzada y no sabemos lo que puede ocurrir al transferir a un humano un órgano de un animal que pudiese portar una infección no demasiado conocida en el mundo animal y que se desarrollase en el humano, que no está adaptado, o que carece de mecanismos de actuación y de rechazo, lo que podría dar lugar a una infección diseminada, e incluso a una pandemia como la provocada por el coronavirus SARS-CoV-2; es decir, que sería meternos en un terreno en el que tendríamos que ir con ‘pies de plomo’ porque no estaríamos poniendo solo en peligro al receptor de los órganos, sino que se podría generar una infección potencialmente transmisible a las personas que estuviesen en contacto más o menos estrecho con el paciente, o incluso expandir una infección a límites desconocidos”.

“No sabemos lo que puede ocurrir al transferir a un humano un órgano de un animal que pudiese portar una infección no demasiado conocida en el mundo animal y que se desarrollase en el humano”

El Coordinador de trasplantes del Gregorio Marañón señala también que en medicina siempre se tiene en cuenta el balance riesgo-beneficio, y por ello cree que el trasplante renal heterólogo “tiene menos posibilidades de avanzar, ya que exponer a un paciente a un trasplante renal con riesgos elevados para su seguridad no se justificaría porque disponemos de una alternativa, que es la diálisis, mientras que en otro tipo de trasplantes como el cardíaco, el hepático o el pulmonar, en los que la vida del paciente está en grave peligro, desde el punto de vista ético y médico, en algunos casos se podría justificar abrir un ensayo o una línea de investigación”.

El Dr. Escalante afirma que “al final iremos a una medicina o cirugía personalizada, en la que los órganos hayan sido modificados genéticamente para que por un lado la respuesta de rechazo sea menor y sean mejor tolerados por quien los reciba y, por otro, que esas modificaciones también reduzcan o eliminen la posibilidad de que puedan transmitir infecciones”. “Pero para eso se necesitan muchos más conocimientos desde el punto de vista de la infectología o de las enfermedades infecciosas en los animales”, concluye.

El Dr. Rafael Máñez Mendiluce, Jefe del Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona), que fue responsable de trasplantes y de la investigación en este ámbito en la Unidad de Cirugía Experimental del Hospital Universitario Juan Canalejo, actualmente llamado Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña considera que “estamos más cerca que nunca (de los xenotrasplantes) si se quiere intentar”, pero que si los autores del ensayo realizado en Estados Unidos no se han planteado el salto a la clínica y replicar el procedimiento en personas vivas, seguramente habrá aspectos que no se han explicado, o se han explicado poco, y que todavía hacen dudar de que estos mismos resultados se puedan obtener en humanos.

Según este experto, el hecho de que no se haya producido un rechazo hiperagudo no es una novedad porque hace 25 años que se comprobó en primates y se sabía que, en principio, tampoco se iba a producir en humanos. Las principales dificultades que se presentan –señala–, son la potentísima inmunosupresión a la que es necesario someter al receptor para evitar el rechazo a largo plazo –“aunque conseguimos disminuirla muchísimo con las manipulaciones genéticas en el cerdo”–, que podría tener efectos secundarios importantes, y la supervivencia del órgano.

Explica que también preocupan mucho los aspectos fisiológicos “en el caso sobre todo de órganos que tienen actividades fisiológicas complejas, como el riñón, porque ya en mi época sabíamos que la eritropoyetina de cerdo no funcionaba en los humanos”. “El otro tema es la funcionalidad del órgano. En este sentido, el corazón en principio tendría que ser el más fácil de trasplantar porque desde el punto de vista fisiológico es un músculo, mientras que en el hígado se producen multitud de proteínas que son las que regulan el 80-90% de las funciones que lleva a cabo el organismo, por lo que es muy difícil, o muy poco probable, que podamos conseguir que un hígado de cerdo funcione de forma indefinida en humanos”.

“El riñón es menos complejo que el hígado, pero en él también se producen una serie de proteínas y hormonas, como la eritropoyetina, que es la que se encarga de producir los glóbulos rojos (eritropoyesis), y no tendría sentido tener que administrar también de forma externa todas estas hormonas porque las del cerdo no van a funcionar”. “Hay, pues, condicionantes genéticos, que hacen que no sea tan fácil hacerlo”, concluye.

No obstante, el potencial es increíble, como afirma el Dr. Montgomery: “Si la ciencia y la experimentación continúan avanzando positivamente, podríamos estar cerca del xenotrasplante de riñón en un ser humano vivo. Y el futuro de este trabajo no se limita a los riñones. El trasplante de corazones de un cerdo modificado genéticamente puede ser el próximo gran hito. Este es un momento extraordinario que debe celebrarse, no como el final del camino, sino como el comienzo. Hay más trabajo por hacer para que el xenotrasplante sea una realidad cotidiana”.