Lluís Montoliu

Las enfermedades raras se llaman así porque cada una de ellas afecta a un reducido número de personas, pero, en conjunto, las sufren alrededor de tres millones de personas en España. Los padres y madres de niños con enfermedades raras a menudo se sienten solos y perdidos, no encuentran los apoyos que necesitan y llegan a experimentar un sentimiento de culpabilidad pensando que lo que le sucede a su hijo o a su hija puede estar relacionado con algo que han hecho mal. Lluís Montoliu, Doctor en Biología, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras en el Centro Nacional de Biotecnología, acaba de publicar ¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara? (Next Door Publishers) con el objetivo de dar respuesta a las dudas y temores de las familias afectadas por alguno de estos problemas. Hablamos como este investigador sobre los avances que se han producido en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras, como la herramienta de edición genética CRISPR, que supone la gran esperanza terapéutica para las patologías de origen genético y para diversos tipos de cáncer muy agresivos.

El título de tu libro –‘¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara?’– indica que está destinado especialmente a los padres de estos niños, pero ¿a quién más va dirigido?

Es un libro que tenía ganas de escribir hacía ya mucho tiempo, a partir de la experiencia que he tenido durante tantos años hablando con padres y madres de niños y niñas con enfermedades raras, pero que tiene como destinatario a cualquiera que esté mínimamente interesado por estas enfermedades raras que en su nombre incluyen una paradoja porque aunque cada una de ellas afecta a poca gente, globalmente consideradas, y dado que hay miles, el número de personas y de familias que conviven con una enfermedad rara es enorme, alrededor de tres millones en un país como España de 47 millones.

Por eso, además de a esas familias, está destinado a todas aquellas personas que, directa o indirectamente, por ser investigadores, sanitarios, enfermeros, enfermeras, médicos, médicas…, trabajen con algo relacionado con las enfermedades raras.

Es imposible saber de todas, pero sí es posible al menos saber dónde encontrar información de cada una de ellas. Y esto es lo que he querido incluir en este libro de una forma sencilla y amena, sin que se convierta en un manual de consulta, sino que se pueda leer tranquilamente y saltar al capítulo que te interesa, y encontrar la información y las respuestas a las dudas que se van acumulando en estas familias.

Para los padres de un niño o niña con una enfermedad rara debe ser terrible la incertidumbre de pensar que tienen alguna responsabilidad en ello, pero ¿hay realmente algo que puedan hacer los progenitores para evitarlo?

Claro, se preguntan ¿soy yo el culpable?, ¿es mi pareja?, ¿somos los dos?, ¿podríamos haber hecho algo para evitar que naciera un niño con estas características? Hay que desmontar desde el principio esta sensación de culpa porque evidentemente es la ruleta de la genética en la que estamos todos metidos, y no es culpa de nadie.

La mayor parte de las enfermedades raras –más de un 80%– son enfermedades congénitas, es decir, que nacemos con ellas y tienen una base genética

Todos somos portadores de muchas mutaciones, todos somos mutantes, lo que ocurre es que la mayor parte de esas mutaciones no se manifiestan. Recuerda que, de cada gen, tenemos en general dos copias: una que heredamos de nuestro padre, y otra de nuestra madre. Y para la mayoría de las situaciones –no para todas– mientras una funcione vamos bien. Solamente cuando coinciden en un niño o una niña que las dos copias de un determinado gen heredadas de sus padres son anómalas es cuando puede establecerse la enfermedad.

Esto es bastante imprevisible y, cuando nos toca, lo primero que tenemos que hacer es intentar entenderlo, aceptarlo, y luego intentar poner el remedio, el control de los síntomas, y conocer si hay alguna terapia, si hay alguien que esté investigando o que pueda decirnos más sobre esta enfermedad. Y de todo eso trata el libro.

Las personas que han tenido un hijo con algún problema de salud de este tipo, ¿deberían someterse a estudios genéticos antes de tener otro hijo?

La mayor parte de las enfermedades raras –más de un 80%– son enfermedades congénitas, es decir, que nacemos con ellas y tienen una base genética. Si tienen una base genética los dos pilares de la investigación son, en primer lugar, diagnosticar genéticamente cuál es su origen, cuál es el gen responsable y la mutación en ese gen que explica esa enfermedad; y, en segundo lugar, una vez que sabemos a qué nos enfrentamos, qué es lo que podemos hacer para resolver esa situación, para aliviar los síntomas, o incluso para tener un tratamiento, si es que lo hay.

Cuando una pareja, una madre o un padre con un niño o una niña con una enfermedad rara acude a su médico de familia que lo remite a la unidad de genética correspondiente, lo primero que van a hacer es un estudio genético, que no solamente va a involucrar al niño o la niña, sino también a sus padres, lo que nosotros llamamos los tríos, que quiere decir la persona afectada y el padre y la madre de esa criatura.

La interacción con el entorno nos predispone a desarrollar algún tipo de enfermedad. Lo que comemos, lo que bebemos, dónde vivimos, la exposición a determinados productos tóxicos o a la contaminación…

Por eso es tan importante saber cuál es el origen para intentar desarrollar algún tipo de terapia. Lo que sucede es que esto es más complejo de lo que parece, y es una de las preguntas que respondo en el libro. Parece una paradoja que vivamos en el año 2023, 22 años después de que supiéramos leer por primera vez el genoma humano, en 2001, porque uno podría pensar: “si ya sabemos leer el genoma, ¿por qué el promedio de tiempo que hay que esperar para tener un diagnóstico concluyente es de alrededor de cinco años?”. “¿Por qué hay familias que en unas pocas semanas tienen el resultado, y hay familias que diagnosticamos aquí en el laboratorio que llevan más de 10 años sin poder resolver la situación?”.

La respuesta está en los detalles, en la genética. Los seres humanos compartimos nuestro genoma al 99,9%, lo que quiere decir que nos diferencia alrededor de un 0,1%. Tenemos tres mil millones de pares de letras de cada uno de los progenitores, lo que hace un total de seis mil millones de pares de letras en nuestras células, un 0,1% representaría entre tres y seis millones de letras, que son las que diferencian a dos personas.

Con esos datos ya te das cuenta de que no es tan sencillo, porque la mutación que estamos buscando no va a aparecer ahí totalmente identificada frente al resto, sino que la tenemos que buscar entre esos seis millones de letras que nos diferencian. Cuál de esas letras distintas es la responsable de esa enfermedad rara es lo que nos lleva mucho tiempo descubrir, y a veces incluso requiere de validaciones experimentales. Podemos sospechar que un grupo de letras determinado es responsable de la enfermedad, pero si no lo tenemos claro a veces hay que hacer algún experimento en células en cultivo, o en algún modelo experimental –en peces cebra, en ratones…– para verificar que cuando se producen estas alteraciones en esas letras determinadas es cuando puede aparecer la enfermedad.

Enfermedades raras: genética e interacción con el ambiente

Dices que el 80% de las enfermedades raras son de origen genético, pero ¿cuáles son los factores de riesgo que predisponen a desarrollar estas patologías cuando sus causas no son genéticas?

La interacción con el entorno nos predispone a desarrollar algún tipo de enfermedad. Lo que comemos, lo que bebemos, dónde vivimos, la exposición a determinados productos tóxicos, que estemos cerca de un lugar contaminado…, siempre hay una serie de determinantes. Aunque uno podría pensar “si tienes la mutación, esto es sota, caballo y rey y ya tienes que tener la enfermedad”, ahora sabemos que no siempre es así. Por un lado, no todas las personas con una determinada mutación van a desarrollar esa enfermedad y, por otro lado, no todas las personas que tienen esa enfermedad van a tener esa mutación en ese gen.

Lo primero quiere decir que hay personas que, a pesar de ser portadoras de la mutación que debería de forma inevitable hacerles desarrollar la enfermedad, tienen una combinación de genes que logra compensar esa predisposición genética. Esto es algo que hemos ido descubriendo más o menos recientemente. De la misma manera, hay personas que tienen esa enfermedad, pero no logramos dar con la mutación en el gen que creíamos que debería tener esa mutación. Por lo tanto, esa enfermedad puede estar causada por otras alteraciones que todavía no conocemos.

No todas las personas con una determinada mutación van a desarrollar esa enfermedad, y no todas las personas que tienen esa enfermedad van a tener esa mutación en ese gen

Todo esto es una especie de cura de humildad que nos recuerda que tenemos más de 20.000 genes cada uno de nosotros y que, a pesar de que tendemos a investigarlos uno a uno, de forma separada, todos funcionan de forma coordinada, y lo que deberíamos empezar a hacer, y lo que se está haciendo, es intentar entender no lo que pasa cuando un gen aislado funciona o deja de funcionar, sino qué es lo que pasa con el conjunto de genes en esa persona. Y esto, como te puedes imaginar, es un poquito más difícil.

CRISPR para el tratamiento de las enfermedades genéticas y el cáncer

Tú eres experto en la herramienta CRISPR de edición genética, ¿puede utilizarse para tratar enfermedades raras?

Claro. Esta es la gran esperanza que tenemos con los editores de genes como CRISPR, que nos permiten a veces inactivar un gen que es el causante de la enfermedad y debería estar silenciado y está activo o, al revés, reactivar un gen que debería estar funcionando y está silenciado. La herramienta CRISPR permite esto y también nos permite cambiar la secuencia y resolver cualquier mutación preexistente.

Se acaban de cumplir 10 años en enero de la fecha en la que empezaron a ser utilizadas, y ya tenemos varias enfermedades raras que han sido tratadas directamente con CRISPR en ensayos clínicos. En una de ellas en particular, que se llama la transtiretina o amiloidosis por transtiretina congénita, con CRISPR se puede inactivar la sobreexpresión de este gen. Se ha probado inicialmente en ratones, luego en primates no humanos –en macacos–, y finalmente también en pacientes, y es probable que pronto ese ensayo clínico se convierta en una realidad.

No tenemos un tratamiento aprobado que use CRISPR, sino más de 70 ensayos clínicos en todo el mundo –fase I, II o III– en los que se está valorando la seguridad y la eficacia de esta herramienta

De hecho, si todo va bien, este año se van a aprobar el tratamiento para la anemia falciforme o la betatalasemia, que son enfermedades de la sangre graves, que requieren transfusiones constantes y que gracias a CRISPR van a poder ser tratadas. Y también un tipo de degeneración de retina que lleva de forma irreversible a la ceguera que es la amaurosis congénita de Leber de tipo 10, para la que se ha propuesto y se están completando los ensayos clínicos.

Hay que decir muy claro, y me gustaría que lo subrayes, que en estos momentos no tenemos un tratamiento aprobado que use CRISPR, lo que tenemos son más de 70 ensayos clínicos en todo el mundo –fase I, fase II o fase III– en los que se está valorando la seguridad y la eficacia de esta herramienta terapéutica. Cuando se hayan completado es cuando se podrán emitir las correspondientes autorizaciones y las agencias reguladoras de cada país irán paulatinamente aprobando los tratamientos.

En uno de los ámbitos de la sanidad donde probablemente CRISPR va a tener más importancia va a ser sobre todo en la inmunoterapia del cáncer, que es la nueva forma de tratamiento estrella de muchos cánceres que suelen ser resistentes a la quimioterapia y a la radioterapia, como el mieloma, algunas leucemias, el sarcoma, el melanoma… Cánceres muy agresivos en los que a pacientes que desgraciadamente están médicamente desahuciados se les pueden extraer glóbulos blancos y linfocitos T, y en esos linfocitos T se pueden desactivar mediante CRISPR lo que se llaman reguladores negativos del sistema inmunitario (negativos quiere decir que están reteniendo la respuesta del sistema inmunitario). Y si eliminamos estos frenos el sistema inmunitario puede luchar con más agresividad contra las células tumorales.

Y eso es lo que se está consiguiendo ahora. Antes de Navidad conocimos el caso de la niña británica Alyssa, que tenía una leucemia linfoblástica aguda que era muy compleja y que no podía ser tratada con los medicamentos y terapias convencionales y que desgraciadamente estaba condenada a morir. Se la trató con un ensayo clínico en el que se incorporaban unas variantes de CRISPR que le inactivaron una serie de genes que permitieron extraerle estas células de la sangre y volvérselas a insertar ya editadas, y esta niña pudo salir adelante y ha sobrevivido y está viviendo su vida con normalidad.

Tenemos que cumplir el cuarto de los principios de la bioética –el principio de justicia–, que nos recuerda que toda terapia tiene que ser accesible a todo aquél que lo necesite y no solo a aquellos que la puedan pagar

Eso no es ciencia ficción. Todavía no está llegando a todo el mundo, pero tenemos una gran esperanza. El problema que yo veo en todo esto es bastante menos científico y más de tipo social y económico: el problema es de acceso a estos tratamientos. El nuevo tratamiento que se va a aprobar contra la anemia falciforme va a salir con un coste de unos tres millones de euros por persona. Y aquí la pregunta que nos tenemos que hacer es quién va a poder acceder. Los sistemas nacionales de salud probablemente no se van a poder permitir este desembolso, y entonces se va a tener que iniciar una discusión entre las empresas farmacéuticas y los responsables de sanidad de cada país, que conjugue el legítimo derecho que tienen las empresas a resarcirse de la inversión realizada con un precio racional que pueda ser abonado por parte de las autoridades.

Entiendo que esto llevará a unas discusiones importantes y que será difícil, pero evidentemente tenemos que llegar a todo el mundo que lo necesita. En definitiva, tenemos que cumplir el cuarto de los principios de la bioética, que es el principio de justicia, que nos recuerda que todo aquello que desarrollemos como terapia tiene que ser accesible a todo aquél que lo necesite, no solamente a aquellos que la puedan pagar.

Supongo que CRISPR es el principal avance que se ha conseguido para combatir las enfermedades raras, no sé si habrá algún otro que quieras destacar, tanto en su diagnóstico, como en su tratamiento.

En diagnósticos todos los centros de investigación que trabajamos en enfermedades raras, como el CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras) aquí en España, dentro del Instituto de Salud Carlos III, nos hemos adscrito a estos compromisos. Tenemos un compromiso de llegar a poder diagnosticar todas las enfermedades raras de base genética en menos de un año. Ahora, como te decía, tenemos un promedio de cinco años, y tenemos que bajar ese promedio a menos de un año.

Estamos haciendo lo imposible para que se haga realidad y poder desarrollar después más de 1.000 terapias para otras tantas enfermedades raras. Estos son compromisos del consorcio internacional de investigaciones de enfermedades raras al cual nos adherimos, y en esto es donde creo que está el futuro inmediato: optimizar los sistemas de diagnóstico y ser capaces de desarrollar propuestas terapéuticas para cada vez un número mayor de enfermedades raras de base genética.

Dedicas un capítulo a las asociaciones de pacientes. ¿Cómo ayudan a las personas con estas enfermedades y a sus familiares?

Las asociaciones de pacientes han sido y siguen siendo el motor principal de muchas de las investigaciones. Estas asociaciones de pacientes suelen gestarse de una forma espontánea porque coinciden familias en la sala de espera del médico, en la sala de espera de un hospital y charlan entre ellos, comentan la enfermedad que tienen sus respectivos hijos y, a partir de ahí, alguien levanta la antorcha y empieza a formar una asociación, que son las que contactan con investigadores, les invitan a seguir investigando, y guían a las autoridades y les piden que den apoyo económico a esos investigadores; somos nosotros los investigadores los que cuando solicitamos fondos para investigar en una determinada enfermedad podemos contar con su apoyo expreso, lo cual es importantísimo para que podamos conseguir nuestros objetivos.

En definitiva, las asociaciones empoderan a las familias, y esto lo hacen gracias también al apoyo explícito que adquieren con el nuevo reglamento de protección de datos personales, que permite a estas personas recabar de su hospital correspondiente todos los datos clínicos de su hijo o de su hija, y que un conjunto de familias afectadas se dirija a un investigador, a un consorcio, a un centro de investigación, y les ofrezca estos datos para que puedan analizarlos.

Los centros de investigación que trabajamos en enfermedades raras tenemos un compromiso de llegar a poder diagnosticar todas las enfermedades raras de base genética en menos de un año

Fíjate que se ha cambiado el orden de los factores: antes éramos los investigadores los que buscábamos denodadamente a los pacientes, y ahora son los pacientes los que buscan a los investigadores; lo cual es una feliz situación que creo que ha disparado la investigación en muchísimas enfermedades raras. Es muy distinto trabajar en enfermedades raras cuando no les pones cara a los pacientes en los que estás investigando. En nuestro caso, por ejemplo, trabajamos en albinismo –que hay 22 tipos de albinismo– y tengo personas en mi laboratorio que trabajan con una determinada mutación, por ejemplo, la tirosina 314 de un gen determinado, y puede parecer algo abstracto, pero resulta que esta mutación es la que tiene una persona que se llama María García Pérez, así que cuando trabajas con esa mutación no estás trabajando en abstracto, sino sobre algo que afecta a una persona con nombre y apellidos. Y esto, a su vez, satisface a esa persona porque sabe que alguien se está interesando por lo que le ocurre a ella.

Y esta relación de refuerzo en las dos direcciones ha sido posible gracias a las asociaciones y gracias a que muchos investigadores, como es mi caso, participamos en todas sus actividades, sus iniciativas, reuniones anuales…, y luego nos tomamos la molestia –al menos este es mi caso y he constatado que otros colegas hacen lo mismo– de sentarnos y destinar el tiempo que sea necesario a explicarles y resolver dudas.

Antes éramos los investigadores los que buscábamos a los pacientes, y ahora son los pacientes los que buscan a los investigadores: una feliz situación que creo que ha disparado la investigación en muchísimas enfermedades raras

A veces lo que muchas familias necesitan es que alguien les dedique un ratito y les explique con tranquilidad y en palabras llanas qué es lo que pasa, qué es esa enfermedad que está afectando a su hijo o hija, qué pueden esperar, qué se sabe y qué se puede saber en el futuro, si hay algún ensayo clínico en marcha, si pueden participar en él, etcétera.

La búsqueda de información es esencial, y de hecho yo dedico el libro a un padre que hace 18 años me contactó con un correo electrónico y me dijo “¿tú no podrías venir a Alicante a contarme a mí, a mi mujer, y a otras familias como nosotros qué es esto de tener un hijo con albinismo?, porque aquí nadie me explica nada”. Y ahí descubrí que lo que piden con sinceridad y sencillez es que alguien les explique lo que pasa. El resumen de todas estas muchas conversaciones está en este libro.