Carlos López Otín

La inmortalidad es un argumento cinematográfico, pero aumentar nuestra esperanza de vida y llegar a centenarios con una buena salud física y mental sí está a nuestro alcance, afirma Carlos López Otín, uno de los científicos españoles más relevantes en la investigación del cáncer y el envejecimiento. El trabajo de su equipo ha permitido el descubrimiento de más de sesenta nuevos genes humanos; el desciframiento de los genomas de centenares de pacientes con cáncer o con otras enfermedades; el hallazgo de nuevos genes causantes de envejecimiento acelerado, muerte súbita y cáncer hereditario; y la definición de las claves moleculares del envejecimiento. Otín, que también es Catedrático de Bioquímica en la Universidad de Oviedo, miembro de la Academia Europea y de la Real Academia de Ciencias de España, y doctor honoris causa por varias universidades españolas y extranjeras, acaba de publicar su segundo libro, El sueño del tiempo (Paidós 2020), que pertenece a la trilogía que inició con La vida en cuatro letras (Paidós, 2019) –por el que le entrevistamos hace meses– y ha escrito en colaboración con Guido Kroemer, biólogo celular y profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad París Descartes, en el que abordan temas tan interesantes como las enfermedades asociadas al envejecimiento y los avances científicos y el estilo de vida que permiten prevenirlas o retrasarlas, los relojes biológicos que rigen los ritmos circadianos del organismo y el impacto que tiene sobre la salud su falta de coordinación, o las claves de la longevidad y cómo envejecer de forma activa y saludable.

¿Por qué habéis decidido escribir 'El sueño del tiempo' y a quién va dirigido?

¿Por qué un ensayo sobre el tiempo? Porque aunque la física y la filosofía dudan de su existencia y nos piden que nos centremos en el presente, que es la única realidad, y que el pasado y el futuro son estructuras, juegos o construcciones mentales, la verdad es que el tiempo en el que cada uno de nosotros habitamos nos preocupa, nos ocupa, y nos entretiene todo el día. Somos crononautas, viajeros en el tiempo intentando volver a las nostalgias del pasado y preocupándonos por las incertidumbres del futuro, y esa es un poco la clave de por qué nos preocupa tanto el tiempo. Distinguimos entre el tiempo cósmico, el tiempo del mundo, y el tiempo biológico, y en el que vivimos.

Somos crononautas, viajeros en el tiempo intentando volver a las nostalgias del pasado y preocupándonos por las incertidumbres del futuro

El libro cuenta muchas historias, cosas entretenidas, divertidas, curiosas, habla de personajes –históricos y de ficción–, de música, de películas de cine, de cuadros… Y todo ello tiene que ver con el tiempo. Y en el epílogo, que son dos páginas, está el mensaje de un libro diseñado desde la ciencia, profunda y de vanguardia, concluyendo con un elogio a la vida normal y cotidiana y al afán de vivir y soñar el tiempo, en lugar de forzarlo hasta extremos insospechados.

A través de los capítulos vamos explicando claves para interpretar el concepto de tiempo, entenderlo, ordenarlo, medirlo, sufrirlo (las enfermedades del tiempo), pero también disfrutarlo, soñarlo, vivirlo… Y una vez que tenemos todos estos principios que ofrecen el espectro de qué es lo que entendemos por tiempo, nos atrevemos a pensar: "bueno, y si la física y la biología nos han enseñado que todo esto no es tan inexorable, ni tan irreversible el avance del envejecimiento, ¿podemos llegar a dominar el tiempo de la vida? Y allí es donde empieza la otra parte del libro dirigida a responder esta pregunta.

En comparación con otros seres vivos los humanos podríamos considerarnos longevos, pero una tortuga, una ballena boreal –que mencionas en tu libro–, o un árbol, pueden vivir muchísimos años más en buenas condiciones, ¿qué factores nos hacen tan vulnerables al envejecimiento?

Bueno, también hay libélulas que viven unas pocas horas. El espectro de diversidad de tiempo de vida o biológico es enorme, y nos fijamos tanto en aquellos organismos que viven poco, como en los que viven muchísimo tiempo, porque hemos descifrado el genoma. Nosotros estudiamos el genoma de la ballena boreal y descubrimos algunas de sus recetas de longevidad. Y el trabajo sobre ‘George el solitario’ es uno de los más importantes de mi vida. ‘George el solitario’ es una tortuga de las Islas Galápagos y fue el último ejemplar de una especie porque no logró reproducirse, no prestó atención a todas las hembras que quedaban y con su desaparición se extinguió la especie.

La clave fundamental para que algunos organismos sean tan longevos son genes de reparación y destoxificación que son más abundantes, más activos, en estas especies de tortugas

Conseguimos entonces muestras biológicas de George y en colaboración con el propio parque nacional de las Islas Galápagos tuvimos la suerte de descifrar su genoma, y así encontramos algunas claves de por qué algunos organismos son tan longevos. La clave fundamental son genes de reparación y destoxificación que son más abundantes, más activos, en estas especies longevas.

Hay especies que viven poco y otras que viven mucho, y hacemos genómica comparativa para saber dónde estamos nosotros. Por evolución biológica estamos en una situación intermedia, ya que vivimos más que ningún otro primate. Pero, ¿por qué hemos llegado a vivir más con un genoma del 99% idéntico al de los chimpancés, por ejemplo? Pues en parte por el avance de otra forma de evolución casi exclusiva humana que se llama evolución cultural. Y el viaje futuro hacia longevidades mucho mayores en nuestra especie deberá basarse en el tercer nivel de la evolución, que es la evolución tecnológica.

Por ello, aunque la lotería genética no nos garantizaba una supervivencia extraordinaria, el haber dominado el entorno en gran medida, haber progresado en la dimensión cultural y tecnológica, nos ha permitido alargar nuestro ‘sueño del tiempo’ y llegar hasta 80 años de media en España, y más de 80 en Japón, lo cual a mí me parece milagroso y maravilloso si piensas que la esperanza media de vida en los países más avanzados de Europa era la mitad hace no tantos años.

En términos de longevidad menos es más en cuanto a la nutrición, pero también hay que evitar la malnutrición, porque la obesidad es un tóxico para la longevidad y deriva en gran medida de una malnutrición

Los centenarios que hay ahora en muchas partes del mundo son gente normal y corriente que ha vivido una vida tranquila y sana, sin ningún estrés, llevando un diálogo con el entorno muy adecuado y una alimentación muy regulada, ya que practican sin saberlo la restricción calórica o el Hara Hachi Bu japonés, que consiste en comer con moderación y no saciarte. En términos de longevidad menos es más en cuanto a la nutrición, pero también evitan la malnutrición, porque la obesidad es un gran mal de la sociedad, un tóxico para la longevidad, y deriva en gran medida de una malnutrición.

Aunque la esperanza de vida ha aumentado significativamente en los países con mayor nivel económico, un elevado porcentaje de personas mayores sufre una o varias enfermedades crónicas y en este grupo poblacional hay una alta prevalencia de demencia, ¿afecta más el proceso de envejecimiento al cerebro que al resto del organismo?

Hay una cierta sincronía en el envejecimiento, lo que sucede es que las funciones y las disfunciones del cerebro son mucho más visibles. Es cierto que la sociedad se vuelve comparativamente más longeva y aparecen los efectos secundarios de la longevidad, sobre todo enfermedades neurodegenerativas y cáncer, porque el principal factor de riesgo para desarrollar un tumor maligno es la edad.

Los efectos secundarios de la longevidad son sobre todo enfermedades neurodegenerativas y cáncer, pero la sociedad actual permite llegar hasta los 80 años en buenas condiciones de salud

Pero también me gustaría decir que no pensemos en esta imagen de que todos los mayores están mal. La sociedad actual permite llegar hasta los 80 años en buenas condiciones de salud si hay un entorno de salud pública protector y adecuado –que en España lo hay–, y un entorno social favorable, y en España se sigue llevando una vida con mucho intercambio y por eso se ha sufrido tanto estos meses de pandemia. Y eso hace que haya tanta gente longeva. Es cierto que a veces se descarrila, pero porque nos aproximamos al límite biológico, que está exactamente en 122 años, cinco meses y 14 días, que es lo que vivió Jean Calment, y es lo máximo que ha vivido un ser humano que esté documentado. Y yo creo que la ciencia, la medicina y la sociedad deben tratar de dilatar el tiempo para cubrir con salud todas estas horas que nos están regalando la evolución cultural y tecnológica.

Y vamos a seguir creciendo en esperanza media de vida en general, aunque por ejemplo en Estados Unidos se han llevado un disgusto porque por primera vez se ha estabilizado la esperanza media de vida, e incluso ha empezado a reducirse ligeramente, pero es que la obesidad allí sigue siendo exageradísima. Y esto es una buena advertencia, porque las sociedades y la naturaleza dan advertencias; no todo sucede a la vez al mismo tiempo.

Las claves de la longevidad y del envejecimiento saludable

Aparte de tener unos buenos genes, ¿cuáles son las claves de la longevidad, y cuáles son los factores que más contribuyen a acelerar el envejecimiento o reducir la esperanza de vida?

El libro es un compendio de las medidas sencillas a adoptar para mejorar la longevidad; habla del desciframiento de los genomas y la corrección de los genomas, la edición génica, la reprogramación de las células, o de las variantes genéticas de base que nos hacen más o menos propensos a la longevidad, que es lo que estudiamos en el laboratorio. De hecho, ya se ha conseguido duplicar la esperanza media de vida de personas con envejecimiento acelerado (progeria). Mi discípulo Sami ha pasado de 12,5 años de esperanza de vida a que por primera vez un paciente con esta enfermedad haya estudiado una carrera universitaria, haya hecho la tesis doctoral, y haya trabajado en nuestro laboratorio para estudiar su propia enfermedad, participando en un modelo animal para extender su longevidad un 20 un 30% mediante edición génica.

Creo que la ciencia, la medicina y la sociedad deben tratar de dilatar el tiempo para cubrir con salud todas estas horas que nos están regalando la evolución cultural y tecnológica

El objetivo no es ir a una residencia a hacer terapia génica a los residentes, sino tratar de entender las enfermedades que restan longevidad, esas patologías asociadas al paso del tiempo: las degenerativas, la artritis, afecciones metabólicas como la diabetes, los problemas visuales y auditivos, la pérdida del tono muscular… Hay que estudiar modelos de animales que viven mucho y no tienen estos inconvenientes, y otros que viven muy poco y que por tanto no llegan a tenerlos, así como los hábitos de seres humanos que han llegado a centenarios. Nosotros en el laboratorio 'simplemente' (entre comillas) modificando la microbiota mediante trasplantes fecales podemos extender la longevidad de modelos animales, y hemos logrado identificar una bacteria –la Akkermansia mucimuciniphila– que está más frecuentemente presente o en mayores niveles en centenarios y súper centenarios.

Medicamentos como la metformina, la rapamicina, o los derivados de vitamina B3, inducen apoptosis u hormesis, que favorecen que el organismo elimine los tóxicos que se van acumulando

Hay muchas maneras de intervenir y mejorar las expectativas vitales, pero las más directas o satisfactorias son estrategias tan sencillas como cuidar la nutrición y practicar la restricción calórica ingiriendo un 30% menos, sin caer nunca en la malnutrición, porque una parte importante de la población se alimenta muy mal, pese a que no es tan complicado comer sano y natural en nuestra sociedad, en la que tenemos fruta de temporada y verduras de temporada durante todo el año,y practicar ejercicio físico a diario de forma moderada (no hace falta correr un maratón, con caminar media hora al día es suficiente).

También es fundamental evitar los tóxicos, que no son solo el tabaco, el alcohol en exceso, los azúcares añadidos, o los alimentos ultraprocesados, sino también los que nos causan estrés emocional, que se encuentran, entre otros, en los entornos laborales. Ese estrés tóxico es muy perjudicial para la salud, tanto física como mental, y entre otros factores se ve propiciado por las urgencias y la falta de tiempo, por el consumo de productos inadecuados, y por el sedentarismo.

En el interior de las neuronas se acumulan proteínas de deshecho que se convierten en entidades tóxicas. De ahí vienen el alzhéimer, el párkinson y la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas

Tener unos hábitos saludables nos afecta a nivel molecular, ya que nos sirve para aumentar procesos naturales como la autofagia o la hormesis, que permiten el reciclado celular, es decir, eliminar todo aquello que se ha estropeado, se ha gastado, ha dejado de funcionar, o funciona de una manera aberrante en las células, y que podemos inducir de manera natural con ejercicio, con buena nutrición, o incluso con fármacos.

Porque también hay medicamentos indicados inicialmente para otra cosa en los que han encontrado una aplicación para ralentizar el envejecimiento, como la metformina, la rapamicina, los derivados de vitamina B3…; hay varios que inducen apoptosis u hormesis, y favorecen por tanto que el organismo esté más preparado para afrontar toxicidades o daños, o para reciclar materiales inadecuados que se van acumulando.

Por ejemplo, en el interior de las neuronas se acumulan proteínas de deshecho que no se reciclan bien y se convierten en entidades tóxicas. De ahí vienen el alzhéimer, el párkinson, y la práctica totalidad de las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo trastornos del sueño –como el insomnio familiar fatal– de los que se habla en el libro, porque una parte importante de nuestro diálogo con el tiempo se basa en que somos un reloj caminante y un reloj pensante, y dentro de nuestro organismo hay una amplísima colección de relojes.

Hablando de los relojes biológicos por los que se rige el organismo humano, ¿coinciden estos con los horarios que nos imponen las normas laborales y sociales? ¿Cómo afecta su posible descompensación a nuestra salud, por ejemplo en el caso de las personas que trabajan en turno de noche o en turnos alternos?

Qué buena pregunta. Y hay que tener prudencia con la respuesta porque se alarma a la gente. En el libro se dan citas de artículos muy recientes del máximo nivel sobre este tema. La descoordinación de los relojes biológicos, los ritmos circadianos que marcan los ciclos de luz y oscuridad, dirigidos por el núcleo supraquiasmático, que es donde está el reloj principal que coordina todos los demás; en cada uno de nuestros tejidos tenemos relojes coordinados desde el cerebro, desde ese núcleo o desde la glándula epineal, que es donde se produce melatonina en impulsos. Todos ellos coordinan el tiempo interno de cada individuo, y hay otros relojes que marcan el ritmo al que se dividen las células: cuándo se deben dividir, cuándo deben morir…

La descoordinación de los relojes biológicos, los ritmos circadianos que marcan los ciclos de luz y oscuridad, es causa de numerosas enfermedades, directa o indirectamente

Hay otros relojes, pero la falta de coordinación entre todos ellos es causa de numerosas enfermedades, contribuye a ello directa o indirectamente. Si hay mutaciones o defectos graves en los genes del reloj aparecen enfermedades, incluyendo el insomnio familiar fatal, que es letal en poco tiempo, y que se debe a una mutación en el gen del prión, un gen del cerebro en el que la proteína codificada se acumula con el paso del tiempo, pero en este caso se produce una acumulación rapidísima, patológica, provocada por daños en este gen que son hereditarios.

En vez de daños también se puede tratar de variantes, que influyen en que unas personas sean propensas a despertarse muy temprano y dormirse cuando se esconde el sol –que se conocen como alondras–, mientras que otras –búhos– tienen variantes que hacen que no sientan la necesidad de ir a dormir hasta muy tarde, y después por la mañana les cueste mucho levantarse. Esto está escrito en el genoma, y se conocen bien cuáles son las variantes que lo determinan.

Y si esto nos afecta, cómo no nos va a afectar que tengamos que cambiar radicalmente nuestros turnos de luz y de vigilia. Como esta situación forma parte de la sociedad y en las grandes ciudades la luz no se apaga por la noche, seguimos encendidos y conectados, y aunque no sea por motivos laborales, muchos terminan quedándose dormidos en la cama consultando el móvil para ver si en el último instante les han mandado un meme gracioso, un wassap, o un mensaje tóxico, y a la 1 de la madrugada sigue siendo de día en la mayoría de los domicilios españoles.

No tenemos una buena gestión del tiempo, y solo aquellos que se ven obligados a cambiar los ritmos biológicos naturales tienen que intentar mejorar. ¿Cómo poner en hora los relojes? Pues con un muy buen descanso, porque no dormir es mal vivir. Para ello a veces se puede recurrir a suplementos, tal vez de melatonina –que es un producto natural, pero que no siempre está recomendado y por lo tanto hay que tener cuidado con él–, o por ejemplo con infusiones de hierbas relajantes, con manzanilla o valeriana, u otras. Esto favorece la sincronía.

Por el descontrol en los relojes incluso hay predisposición a desarrollar enfermedades más graves, como procesos tumorales o enfermedades neurodegenerativas. Las personas que viajan continuamente y han sufrido jet lag por viajes transoceánicos muy frecuentes también son más propensas a ciertas enfermedades. De hecho, en el libro explicamos que el cuidado de los ritmos circadianos, de nuestros relojes biológicos, es una clave que favorece la longevidad.