Identifican las células cerebrales más vulnerables al alzhéimer

Algunas células del cerebro se ven afectadas por el alzhéimer años antes de que se manifiesten los primeros síntomas de este tipo de demencia, mientras que otras se mantienen inalterables a pesar de la degeneración que las rodea hasta fases finales de la enfermedad. Ahora, un equipo formado por biólogos moleculares y neuropatólogos del Instituto Weill de Neurociencias de la Universidad de California San Francisco ha identificado por primera vez las neuronas más vulnerables al alzhéimer, que acumulan ovillos tóxicos y mueren antes que otras células próximas a ellas.

Durante décadas los científicos han intentado averiguar las razones por las que determinadas células tienen una mayor tendencia a producir los ovillos tóxicos de la proteína tau, cuya propagación en el cerebro provoca una muerte celular generalizada que tiene como consecuencia la pérdida progresiva de memoria, la demencia y otros síntomas. Pero hasta ahora no habían analizado de forma exhaustiva si todas las células son igual de vulnerables a los efectos tóxicos de estas acumulaciones de proteínas.

“Si entendiéramos por qué estas neuronas son tan vulnerables tal vez podríamos identificar intervenciones que podrían hacerlas –y al cerebro en su conjunto– más resistentes a la enfermedad"

"Sabemos qué neuronas mueren primero en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la ELA, pero no la enfermedad de Alzheimer –señala Martin Kampmann, profesor asociado en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF e investigador del Chan Zuckerberg Biohub y coautor principal del estudio, que se ha publicado en Nature Neuroscience–. Si entendiéramos por qué estas neuronas son tan vulnerables tal vez podríamos identificar intervenciones que podrían hacerlas –y al cerebro en su conjunto– más resistentes a la enfermedad".    

Neuronas que desaparecen al principio del alzhéimer

Lea Grinberg, profesora asociada de la Fundación Francesa John Douglas para el Alzheimer en el Centro de Memoria y Envejecimiento de la UCSF y también autora principal del estudio, ha afirmado que "algunas células terminan con altos niveles de tau enredadas en la progresión de la enfermedad, pero por alguna razón no mueren. Se ha convertido en una cuestión urgente para nosotros comprender los factores específicos que hacen que algunas células sean selectivamente vulnerables a la patología de alzhéimer, mientras que otras células parecen ser capaces de resistirlo durante años, si no décadas", prosigue.    

Los investigadores estudiaron el tejido cerebral de personas que habían muerto con alzhéimer en distintas fases de progresión, procedente del UCSF Neurodegenerative Disease Brain Bank y el Brazilian BioBank for Aging Studies, un biobanco con sede en São Paulo que recoge muestras de tejido de una variada población de individuos fallecidos, muchos de ellos sin un diagnóstico neurológico pero cuyos cerebros muestran signos de enfermedad neurodegenerativa en etapa muy temprana, y que sería muy difícil de estudiar en humanos.

Las neuronas que expresan la proteína RORB mueren temprano en el alzhéimer y acumulan ovillos tau antes que las neuronas vecinas que no expresan RORB

En primer lugar emplearon una técnica conocida como secuenciación de ARN de núcleo único que permite agrupar neuronas en función de patrones de actividad genética para estudiar el tejido de 10 cerebros e identificaron un subconjunto concreto de neuronas que comenzaron a desaparecer al principio de la enfermedad en una zona del cerebro llamada corteza entorrinal, una de las primeras regiones atacadas por el alzhéimer. En el curso de la enfermedad estos científicos hallaron un grupo similar de neuronas que también fue el primero en morir cuando la degeneración alcanzó la circunvolución frontal superior del cerebro.

Descubrieron que estas células vulnerables se distinguían por su expresión de una proteína denominada RORB, lo que permitió a los investigadores del laboratorio de neuropatología de Grinberg, dirigidos por la exdirectora del laboratorio Rana Eser, examinar las neuronas que expresan RORB con más detalle en el tejido cerebral de 26 donantes.

Con técnicas de tinción histológica examinaron el destino de las células tanto de individuos sanos como de los que padecían alzhéimer en fases temprana y tardía y comprobaron que las neuronas que expresan RORB mueren temprano en la enfermedad y también acumulan ovillos tau antes que las neuronas vecinas que no expresan RORB.

La acumulación de tau, un impulsor clave en la neurodegeneración

Kun Leng, estudiante de doctorado en el laboratorio Kampmann y uno de los directores del estudio ha explicado que "estos hallazgos respaldan la opinión de que la acumulación de tau es un impulsor crítico de la neurodegeneración, pero también sabemos por otros datos del laboratorio de Grinberg que no todas las células que acumulan estos agregados son igualmente susceptibles". Este experto pretende seguir estudiando factores subyacentes a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas RORB empleando tecnología basada en CRISPR que ha desarrollado el laboratorio Kampmann.   

Aunque los investigadores han advertido que no está claro si el RORB en sí mismo causa la vulnerabilidad selectiva de las células, esta proteína proporciona un nuevo y valioso "mango" molecular para que las futuras investigaciones comprendan qué hace que estas células sean más susceptibles a verse afectadas por el alzhéimer y cómo se podría revertir su vulnerabilidad potencialmente.   

"Nuestro descubrimiento de un identificador molecular para estas células selectivamente vulnerables nos da la oportunidad de estudiar en detalle exactamente por qué sucumben a la patología tau y qué se podría hacer para hacerlas más resistentes –destaca Leng–. Este sería un enfoque totalmente nuevo y mucho más específico para desarrollar terapias para retrasar o prevenir la propagación de la enfermedad de Alzheimer".