Hallan una vía para eliminar tóxicos del cerebro ligados al alzhéimer

La acumulación de proteína beta amiloide en el cerebro está relacionada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y por ello la ciencia trata de encontrar una manera de eliminar estos desechos tóxicos antes de que deterioren las neuronas y comiencen a manifestarse los síntomas de alzhéimer. Un equipo de científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (Estados Unidos) podría haber dado con la clave, ya que han descubierto una nueva vía farmacológica que potencialmente se podría emplear para ayudar a prevenir este tipo de demencia.

Los autores de la nueva investigación han explicado que “las inmunoterapias destinadas a reducir la beta amiloide se encuentran en ensayos clínicos, pero hasta la fecha tienen un éxito muy limitado”. “La identificación de enfoques ortogonales para eliminar el amiloide-β puede complementar estos enfoques para tratar la enfermedad de Alzheimer”.

En el estudio, que se ha publicado en la revista Brain, se ha encontrado una manera de potenciar la eliminación de los productos de desecho del cerebro de los ratones al incrementar un rasgo genético peculiar conocido como lectura completa. Esta estrategia podría resultar efectiva también en el caso de otras enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por la acumulación de proteínas tóxicas en el cerebro, como el párkinson, según han afirmado los investigadores.

“Este podría ser un enfoque novedoso para tratar el alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas que involucran la agregación de proteínas en el cerebro, lo que podría beneficiar a las personas con párkinson”

En ocasiones, la maquinaria de construcción de proteínas de una célula no se detiene donde debería, tal y como saben los científicos, y cuando sucede esto, el fenómeno conocido como lectura completa crea formas extendidas de proteínas que a veces funcionan de manera diferente a las formas regulares. “Una terminación omitida y, por lo tanto, la adición de aminoácidos adicionales a la cadena polipeptídica en crecimiento, puede dar como resultado un producto proteico que se degrada rápidamente o adquiere funciones no deseadas”, han explicado.

La proteína del canal de agua específica de los astrocitos Aquaporin 4 (AQP4) es un mediador clave del sistema glinfático, que elimina el amiloide-β y otros productos de desecho del cerebro. Y de vez en cuando, la lectura da como resultado la síntesis de una acuaporina 4 extendida en el extremo C, conocida como AQP4X, que efectivamente tiene una pequeña cola extra en el extremo.

Darshan Sapkota, líder del estudio, pensó que esta cola no representaba más que una falla ocasional en el control de calidad en el proceso de fabricación de proteínas. “Estábamos estudiando esta pregunta de ciencia básica muy rara: '¿Cómo se fabrican las proteínas?', y nos dimos cuenta de algo gracioso”, confesó Joseph D. Dougherty, profesor de genética y psiquiatría de la Universidad de Washington, antiguo mentor de Sapkota y el autor principal. “A veces, la maquinaria de síntesis de proteínas pasaba por alto la señal de alto al final y creaba un poco más al final de la acuaporina 4. Al principio, pensamos que no podía ser relevante. Pero luego observamos la secuencia del gen y se conservó en todas las especies. Y tenía este patrón realmente sorprendente en el cerebro: estaba solo en estructuras que son importantes para la eliminación de desechos. Entonces fue cuando nos emocionamos”.

Sapkota y Dougherty desarrollaron herramientas para observar si la forma larga AQPX4 de la acuaporina 4 se comportaba de manera diferente en el cerebro que la forma regular. Encontraron la forma larga, pero no la corta, en las puntas de los astrocitos, “... nosotros y otros hemos demostrado que la versión extendida de lectura completa (AQP4X) se vuelve exclusivamente perivascular dentro de los pies astrocíticos en el cerebro, mientras que la AQP4 de longitud normal se localiza en el parénquima lejos de los vasos sanguíneos”, han descrito en el artículo.

Los astrocitos son células gliales que apoyan a las neuronas y ayudan a mantener la barrera entre el cerebro y el resto del organismo. Tienen forma de estrella y sus extremos envuelven pequeños vasos sanguíneos en el cerebro y contribuyen a regular el flujo sanguíneo. Los pies astrocíticos son el lugar perfecto para estar si su trabajo es mantener el cerebro libre de proteínas no deseadas al eliminar los desechos del cerebro y conducirlos al torrente sanguíneo, donde se pueden llevar y eliminar.

Un suplemento dietético y un antibiótico contra el alzhéimer

Los investigadores pensaban que aumentar la cantidad de acuaporina 4 larga podría increentar la eliminación de desechos, y por ello Sapkota analizó 2.560 compuestos para comprobar su posible capacidad de aumentar la lectura del gen de la acuaporina 4. Encontró dos: apigenina, una flavona dietética que se encuentra en la manzanilla, el perejil, la cebolla y otras plantas comestibles; y sulfaquinoxalina, un antibiótico veterinario que se emplea en las industrias cárnica y avícola.

Los ratones tratados con apigenina o sulfaquinoxalina eliminaron la beta amiloide significativamente más rápido

Sapkota y Dougherty se asociaron con los investigadores y coautores del alzhéimer John Cirrito, profesor asociado de neurología, y Carla Yuede, profesora asociada de psiquiatría, neurología y neurociencia, para descubrir la relación entre la acuaporina larga 4 y eliminación de beta amiloide.

Los investigadores estudiaron ratones que habían sido modificados genéticamente para acumular elevados niveles de amiloide en sus cerebros. Trataron a los animales con apigenina; sulfaquinoxalina; un líquido inerte; o un compuesto de placebo sin efecto sobre la lectura. Comprobaron así que los ratones tratados con apigenina o sulfaquinoxalina eliminaron la beta amiloide significativamente más rápido que aquellos a los que se administró cualquiera de las dos sustancias inactivas.

“Hay una gran cantidad de datos que indican que la reducción de los niveles de amiloide entre un 20% y un 25% detiene la acumulación de amiloide, al menos en ratones, y los efectos que vimos estaban dentro de ese rango”, ha señalado Cirrito. “Eso me dice que este podría ser un enfoque novedoso para tratar el alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas que involucran la agregación de proteínas en el cerebro. No hay nada que diga que este proceso es específico para la beta amiloide. También puede mejorar, digamos, la eliminación de alfa-sinucleína, lo que podría beneficiar a las personas con la enfermedad de Parkinson”.

Sin embargo, son necesarios estudios adicionales, ya que la sulfaquinoxalina no es segura para su uso en personas. Respecto a la apigenina, está disponible como suplemento dietético, pero no se sabe cuánta cantidad llega al cerebro, y Cirrito advierte contra el consumo de grandes cantidades de apigenina en un intento de evitar el alzhéimer. Los investigadores trabajan ahora para encontrar mejores fármacos que influyan en la producción de la forma larga de acuaporina 4, probando varios derivados de la sulfaquinoxalina y compuestos adicionales.

“Estamos buscando algo que pueda traducirse rápidamente en la clínica”, dijo Sapkota. “El simple hecho de saber que un fármaco puede atacarlo es un indicio útil de que habrá algo que podamos usar”.