Hallan una diana terapéutica para combatir una rara epilepsia infantil

Existen epilepsias raras que se manifiestan en la primera infancia, como ocurre con las encefalopatías epilépticas y del desarrollo. Uno de los tipos más comunes de epilepsia genética es el trastorno por deficiencia de CDKL5 (CDD), una enfermedad que se debe a alteraciones en el gen CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5), que se encarga de dar instrucciones para generar una proteína clave para el desarrollo del cerebro y sus neuronas. La mutación en este gen provoca un error en la producción de la proteína y hace que se altere el funcionamiento del cerebro, según explican en la Asociación de Afectados de CDKL5.

Esta epilepsia infantil provoca convulsiones y trastornos del desarrollo en los pacientes y los tratamientos disponibles hasta ahora se basan en fármacos antiepilépticos genéricos porque no se han desarrollado medicamentos específicos. Ahora, un grupo de investigadores del Instituto Francis Crick, la UCL y MSD han identificado una posible diana terapéutica para este tipo genético de epilepsia.

No se conocen los mecanismos por los que las mutaciones genéticas en CDKL5 causan CDD. Los autores del nuevo estudio examinaron ratones que carecían del gen CDKL5 y emplearon una técnica denominada fosfoproteómica para buscar proteínas que sean un objetivo de la enzima CDKL5. Sus hallazgos se han publicado en Nature Communications.

De esta forma, identificaron un canal de calcio, Cav2.3, como objetivo. Cav2.3 permite que el calcio se introduzca en las células nerviosas, estimulando la célula y permitiendo que transmita señales eléctricas. Esto es necesario para que el sistema nervioso funcione correctamente, pero una cantidad excesiva de calcio en las células puede provocar sobreexcitabilidad y convulsiones.

A continuación, los investigadores registraron los canales de calcio para ver qué sucedía cuando CDKL5 no los fosforilaba. Los canales pudieron abrirse, pero tardaron mucho más en cerrarse, lo que provocó que corrientes más grandes y prolongadas fluyeran a través de ellos. Esto demuestra que CDKL5 es necesario para limitar la entrada de calcio a las células.

Una terapia contra el síndrome por deficiencia de CDKL5

Los investigadores también utilizaron células nerviosas derivadas de células madre extraídas de personas con CDD y observaron nuevamente que la fosforilación de Cav2.3 se reducía. Esto sugiere que la función de Cav2.3 está potencialmente alterada tanto en humanos como en ratones. Ya se sabe que las mutaciones en Cav2.3 que mejoran la actividad del canal causan epilepsia grave de aparición temprana en una afección relacionada llamada DEE69, que comparte muchos de los mismos síntomas del CDD. Estos resultados sugieren que la hiperactividad de Cav2.3 es una característica común de ambos trastornos y que la inhibición de Cav2.3 podría ayudar con síntomas como las convulsiones.

“En este momento, existe una clara necesidad de medicamentos que se dirijan específicamente a la naturaleza biológica de la CDD. Hemos establecido un vínculo molecular entre CDKL5 y Cav2. .3, mutaciones que producen trastornos similares. La inhibición de Cav2.3 podría ser una ruta para ensayos de futuros tratamientos dirigidos”, ha declarado Sila Ultanir, líder principal del grupo del Laboratorio de Desarrollo Cerebral y Quinasas de Crick, ha afirmado:

Marisol Sampedro-Castañeda, investigadora postdoctoral en Crick y primera autora, dijo: “Nuestra investigación destaca por primera vez un objetivo CDKL5 con un vínculo con la excitabilidad neuronal. Hay evidencia dispersa de que este canal de calcio podría estar involucrado en otros tipos de epilepsia también, por lo que creemos que los inhibidores de Cav2.3 podrían eventualmente probarse más ampliamente”. “Nuestros hallazgos tienen implicaciones para un gran grupo de personas, desde las familias afectadas por estas enfermedades, hasta los investigadores que trabajan en el campo de la epilepsia rara”.

“Nuestros hallazgos tienen implicaciones para un gran grupo de personas, desde las familias afectadas por estas enfermedades hasta los investigadores que trabajan en el campo de la epilepsia rara”

Jill Richardson, directora ejecutiva y jefa de biología de neurociencia de MSD, dijo: “MSD está orgulloso de esta investigación innovadora resultante de una colaboración con investigadores de Crick y UCL. En conjunto, hemos ampliado nuestra comprensión científica de los objetivos biológicos asociados con las etiologías. de encefalopatías epilépticas del desarrollo: una comprensión que esperamos contribuya al progreso científico en esta importante área de grandes necesidades médicas insatisfechas”.

Actualmente, el equipo de investigadores trabaja con la empresa de biotecnología Lario Therapeutics, que se ha creado recientemente con el objetivo de desarrollar inhibidores de CaV2.3, primeros en su clase, como medicamentos de precisión para tratar la CDD y los síndromes del desarrollo neurológico relacionados.