La técnica CRISPR mejora la visión en personas con ceguera hereditaria

La edición genética CRISPR es segura y podría mejorar la visión en personas con ceguera hereditaria, según revelan los resultados de las pruebas preliminares de un ensayo clínico realizado en varios centros en el que 11 de los 14 participantes mostraron mejoras significativas en al menos una prueba visual clave, y seis de ellos registraron mejoras en dos o más resultados visuales.

El estudio ha sido liderado por investigadores de la Escuela Médica de Harvard en Mass Eye and Ear. Todos los participantes padecían amaurosis congénita de Leber (ACL), una enfermedad genética que afecta principalmente a la retina –la parte del ojo responsable de captar la luz y enviar imágenes al cerebro– y es una de las causas más graves de pérdida de visión desde el nacimiento o en la primera infancia.

Los niños afectados con esta enfermedad pueden mostrar signos de ceguera desde el nacimiento o desarrollar problemas visuales significativos durante los primeros meses de vida. Esta condición está vinculada a mutaciones en el gen de la proteína centrosomal 290 (CEP290), que impiden que los fotorreceptores en la retina –que son células sensibles a la luz– se desarrollen correctamente o funcionen de manera adecuada, lo que conduce a una pérdida progresiva de visión.

El objetivo principal del estudio era determinar la seguridad del enfoque y su eficacia antes de avanzar a fases posteriores. Los resultados se han publicado en New England Journal of Medicine y muestran una ausencia de efectos secundarios perjudiciales y notables mejoras en los participantes, por lo que el equipo investigador sugiere que esta estrategia se implemente en ensayos clínicos más amplios para la ceguera hereditaria.

“Esta investigación confirma que vale la pena continuar explorando la terapia génica CRISPR para la pérdida de visión hereditaria en investigaciones y ensayos clínicos futuros” ha declarado el investigador principal del estudio, Eric Pierce, Profesor William F. Chatlos de Oftalmología y director del Instituto de Genómica Ocular en el Departamento de Oftalmología en Mass Eye and Ear y la Escuela Médica de Harvard (HMS).

Pierce también señaló que, aunque se necesita más investigación para determinar qué pacientes podrían beneficiarse más del tratamiento y para ajustar la dosis más efectiva, los resultados preliminares son prometedores y podrían abrir el camino a tratamientos basados en CRISPR para otras formas de ceguera genética.

Una medicina de edición génica CRISPR diseñada para restaurar la vista

La edición genética CRISPR-Cas9 utiliza ARN guía que actúa como un GPS para dirigir la enzima Cas9 a un lugar específico en el genoma. Cas9 corta el genoma, permitiendo que la maquinaria genética natural de la célula elimine mutaciones no deseadas o repare genes defectuosos. Para el ensayo BRILLIANCE, Editas Medicine desarrolló EDIT-101, que utiliza dos ARN guía para flanquear una mutación en CEP290, permitiendo su eliminación y la restauración de la función de CEP290.

El ensayo incluyó al primer paciente que recibió una medicina de edición génica directamente dentro del cuerpo en 2019, aunque desde entonces se han publicado otros estudios que emplean este enfoque. Hasta hace poco, las modificaciones de edición genética utilizadas terapéuticamente se realizaban fuera del cuerpo y luego se administraban al paciente en forma de células ya editadas genéticamente. Esto sigue siendo así en la mayoría de las terapias de edición genética en uso.

El potencial de CRISPR como tratamiento para una gama de enfermedades graves e intratables es enorme, pero la técnica es aún muy nueva. Hasta la fecha, solo alrededor de 250 personas en todo el mundo han recibido algún tipo de terapias basadas en CRISPR para cualquier enfermedad, comentó Jennifer Doudna, pionera de CRISPR, durante una conferencia reciente en HMS. Doudna, quien ganó el Premio Nobel de química en 2020 por su trabajo en CRISPR-Cas9, no participó en el estudio del NEJM.

Los niños en este estudio, los primeros en nacer ciegos y tratados con edición génica, experimentaron una notable mejoría

Para este ensayo, el objetivo era inyectar una medicina CRISPR que pudiera alcanzar la retina y restaurar la función de un gen y proteína clave que permiten el funcionamiento adecuado de las células sensibles a la luz en personas con ACL. Los 14 participantes del ensayo, incluidos 12 adultos (de 17 a 63 años) y dos niños (de 10 y 14 años), recibieron una única inyección de la medicina de edición génica EDIT-101 diseñada para reparar CEP290 en un ojo.

“Escuchar a varios participantes lo emocionados que estaban de poder finalmente ver la comida en sus platos es algo muy importante”, dijo Pierce. “Se trataba de personas que no podían leer ninguna línea en una tabla optométrica y que no tenían opciones de tratamiento, que es la desafortunada realidad para la mayoría de las personas con trastornos hereditarios de la retina”.

Para determinar si el tratamiento funcionaba, los investigadores evaluaron cuatro medidas: agudeza visual, una prueba familiar que determina las letras más pequeñas que una persona puede ver en una tabla optométrica usando lentes correctivos; pruebas de estímulo de campo completo adaptadas a la oscuridad, que utilizan destellos de luz para medir la sensibilidad retiniana; navegación de función visual, realizada al hacer que los participantes completen un laberinto en niveles variados de luz; y calidad de vida relacionada con la visión, que evalúa la capacidad del individuo para completar actividades cotidianas, así como su bienestar social y emocional.

Once participantes mostraron mejoras en al menos uno de esos resultados, mientras que seis experimentaron mejoras en dos o más. Los niños en este estudio, los primeros en nacer ciegos y tratados con edición génica, experimentaron una notable mejoría. Además, no se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento o el procedimiento, ni hubo efectos tóxicos que requirieran una dosis menor de la terapia.

Los investigadores esperan que futuros estudios puedan identificar la dosis ideal, determinar si un efecto del tratamiento es más evidente en ciertos grupos de edad, y puedan incluir criterios de valoración refinados para medir los efectos de la mejora de la función de los conos en actividades de la vida diaria. “Nuestra esperanza es que el estudio allane el camino para tratamientos de niños más jóvenes con condiciones similares y más mejoras en la visión,” concluye Aleman.