La longevidad de los ovocitos revela vías para tratar la infertilidad

Los óvulos inmaduros, también conocidos como ovocitos, se forman en la mayoría de las hembras mamíferas antes de su nacimiento. Estas células son esenciales para la continuidad de la especie y deben mantenerse sanas durante muchos años para cumplir eficazmente la función reproductora. En los ratones, este periodo puede extenderse hasta los 18 meses, mientras que, en las mujeres, puede durar cerca de medio siglo, que es el intervalo promedio entre el nacimiento y la menopausia. Cómo logran los ovocitos esta impresionante longevidad ha sido un enigma durante mucho tiempo.

Ahora, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona han identificado un novedoso mecanismo que explica la manera en que los ovocitos se mantienen intactos durante décadas sin sufrir el deterioro que afecta a otros tipos de células. Este descubrimiento, publicado recientemente en la revista Cell, abre un nuevo camino para investigar causas desconocidas de infertilidad.

Se estima que la reserva ovárica de las mujeres al nacer es de entre uno y dos millones de ovocitos, de los que alrededor de 400.000 pueden alcanzar la edad de la pubertad. Durante la etapa reproductiva la mujer ovulará un máximo de entre 400 y 500 veces, y en cada ovulación centenares de ovocitos estarán listos para ser fecundados, pero solo uno de ellos será seleccionado y el resto se perderá. Cuando se agotan los ovocitos, la mujer entra en la fase de menopausia.

Esto significa que los ovocitos tienen que vivir durante décadas (al menos medio siglo entre el nacimiento y la menopausia en el caso de la especie humana) sin sufrir daños que puedan impedir su futura fertilización. Se sabe que la fertilidad disminuye con la edad y que la mala calidad de los ovocitos es la principal causa de infertilidad femenina. Comprender cómo los ovocitos se mantienen saludables y por qué fallan estas estrategias con la edad es crucial para entender las causas inexplicables de infertilidad y desarrollar nuevos tratamientos.

El secreto de la longevidad de los ovocitos

Estos científicos estudiaron agrupaciones de proteínas, formadas por proteínas mal plegadas o dañadas que, si no se controlan, pueden ser perjudiciales, ya que se depositan en el citoplasma y causan efectos tóxicos. Se sabe que este tipo de acumulaciones afecta a las neuronas y se relaciona con diversas enfermedades neurodegenerativas. Normalmente, las células se deshacen de estas acumulaciones mediante la división celular o descomponiéndolas con enzimas.

Sin embargo, los ovocitos no funcionan como otras células porque su longevidad impide que eliminen sustancias perjudiciales dividiéndose. Además, descomponer constantemente proteínas mal plegadas no es sostenible, ya que consume mucha energía. Los ovocitos también deben transferir su citoplasma completo al embrión después de la fecundación, por lo que reducen su actividad metabólica para evitar generar subproductos dañinos que podrían perjudicar el ADN materno y el éxito reproductivo futuro. Esto hace que los ovocitos sean especialmente sensibles a las proteínas dañadas o mal plegadas.

"A diferencia de los miles de estudios sobre la acumulación de proteínas en neuronas, el modo en que los ovocitos de mamíferos manejan este problema ha sido poco estudiado, a pesar de afrontar el mismo desafío de longevidad y ausencia de división celular", explica el Dr. Elvan Böke, líder del grupo de biología de ovocitos y latencia celular en el CRG y autor principal del estudio. "Quisimos entender cómo manejan los ovocitos estas proteínas problemáticas", añade.

El equipo del Dr. Böke, encabezado por el Dr. Gabriele Zaffagnini, recolectó miles de ovocitos inmaduros, óvulos maduros y embriones tempranos de ratones. Mediante el uso de tintes especiales, observaron el comportamiento de las proteínas acumuladas en tiempo real usando técnicas de imagen de células vivas. También aplicaron microscopía electrónica para examinar con detalle los componentes nanoscópicos de las células, una tarea que tardaron en completar cinco años y medio.

Descubrieron estructuras especiales en los ovocitos, denominadas conjuntos vesiculares endolisosomales (o ELVAs por su acrónimo en inglés). Estas estructuras, unas 50 por ovocito, se desplazan por el citoplasma capturando y neutralizando las proteínas acumuladas. Los ELVA funcionan como un "superorgánulo", una red de varios componentes celulares que operan como una unidad.

“Nuestra investigación ofrece una dirección prometedora para explorar si los problemas en la degradación de proteínas y su regulación en los ovocitos podrían explicar el deterioro de la salud embrionaria relacionado con la edad”

Durante la maduración del ovocito a óvulo maduro, los investigadores observaron que los ELVA se mueven hacia la superficie de la célula y descomponen las proteínas acumuladas, limpiando a fondo el citoplasma. Esta es la primera vez que se observa esta estrategia única en los ovocitos para eliminar proteínas acumuladas.

Entender las causas inexplicables de infertilidad para tratarlas

Los resultados del estudio sugieren que las proteínas acumuladas pueden afectar tanto la calidad del óvulo como la del embrión. Al impedir que los ELVA degraden estas proteínas durante la maduración de los ovocitos, se formaron óvulos defectuosos. Además, cuando los embriones heredaban proteínas acumuladas, el 60% no completaba etapas tempranas de desarrollo.

"Muchos estudios se han centrado en aspectos limitados de la disminución de la calidad de los ovocitos, como la meiosis y la euploidía. Sin embargo, un análisis reciente de once mil transferencias de embriones mostró que otros factores desconocidos influyen significativamente en la disminución de la fertilidad femenina con la edad. Nuestra investigación ofrece una dirección prometedora para explorar si los problemas en la degradación de proteínas y su regulación en los ovocitos podrían explicar el deterioro de la salud embrionaria relacionado con la edad", concluye el Dr. Böke.

Las neuronas, otro tipo de células longevas que no se dividen y experimentan problemas similares con las proteínas acumuladas, están relacionadas con enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. ¿Podrían existir compartimentos parecidos a los ELVA en neuronas y otros tipos de células? Este estudio abre nuevas posibilidades de investigación más allá del campo de la reproducción.

Rocío Núñez Calonge, embrióloga, directora científica del Grupo Internacional UR y profesora en el Máster de Reproducción de la Universidad Complutense y Sociedad Española de Fertilidad, que no ha participado en el estudio, ha señalado sus limitaciones en declaraciones a SMC España: "Existen aún numerosas dudas, que los mismos autores se plantean. ¿Podrían existir compartimentos similares a ELVA en otros tipos de células? Se ha postulado que podría ocurrir un mecanismo similar en las neuronas. Pero la forma en que estas células longevas, ovocitos y neuronas, transportan sus agregados de proteínas a compartimentos especializados y regulan su degradación, y si realmente esto sucede en las neuronas, siguen siendo futuras vías de investigación por explorar".

Y añade: "La principal limitación es que se ha estudiado en ovocitos de ratón y hay que comprobar si realmente ocurre lo mismo en humanos. En el artículo se compara con las neuronas porque comparten la similitud con los ovocitos de no dividirse y ser longevas, pero el objetivo del estudio y en lo que se centran es en los ovocitos y en su futura aplicación en los casos de infertilidad femenina. No entraría, como en el caso de la nota de prensa, a hablar de alzhéimer. De hecho, en el artículo ni siquiera lo mencionan".

Fuente: Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona