Crean una píldora viva para tratar infecciones pulmonares resistentes

Un equipo de científicos españoles expertos en biología sintética han creado una ‘píldora viva’ que actúa contra las bacterias resistentes a los antibióticos y puede combatir las infecciones pulmonares que no responden a estos medicamentos. En un estudio para probar este nuevo tratamiento se ha comprobado que reduce las infecciones pulmonares agudas en ratones y duplica la tasa de supervivencia.

Este novedoso tratamiento ha conseguido disolver las biopelículas que se acumulan en la superficie de los tubos endotraqueales de pacientes con neumonía asociada al ventilador, que es la principal causa de mortalidad en las unidades de cuidados intensivos. El mecanismo de acción de la píldora viva consiste en abrir orificios en las paredes celulares para que los antibióticos se introduzcan por ellos y eliminen las infecciones en su origen.

Los resultados del estudio se han publicado en Nature Biotechnology y abren nuevas posibilidades para el desarrollo de diferentes cepas de la ‘píldora viva’ que resulten útiles en el tratamiento de otros tipos de enfermedades del aparato respiratorio, como el cáncer de pulmón, el asma o la fibrosis pulmonar. Sus creadores también diseñan nuevas proteínas que pueden ser administradas por la ‘píldora viva’.

Combatir infecciones causadas por ‘P. aeruginosa’

La primera ‘píldora viva’ para el tratamiento de las infecciones pulmonares ha sido diseñada por un grupo de investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y Pulmobiotics y está destinada a combatir la Pseudomonas aeruginosa, una bacteria que presenta una resistencia natural a diferentes tipos de antibióticos y es la responsable habitual de infecciones hospitalarias.

“Hemos desarrollado un ariete que asedia a las bacterias resistentes a los antibióticos. Creemos que es una nueva estrategia prometedora para abordar la principal causa de mortalidad hospitalaria”

La bacteria P. aeruginosa vive en comunidades que forman biopelículas que se pueden adherir a superficies del cuerpo y formar estructuras que quedan fuera del alcance de los antibióticos. Estas biopelículas crecen, por ejemplo, en la superficie de los tubos endotraqueales que usan los pacientes en estado crítico que necesitan ventiladores mecánicos para respirar, y esto provoca neumonía asociada al ventilador (NAV). Esta afección puede llegar a afectar a uno de cada cuatro (9-27%) pacientes que precisan intubación y la incidencia supera el 50% en el caso de los pacientes intubados por COVID-19 grave. La NAV también puede prolongar hasta 13 días la estancia en la unidad de cuidados intensivos, y su tasa de mortalidad es de uno de cada ocho pacientes (9-13%). 

Cómo es el tratamiento con la ‘píldora viva’

Para diseñar el tratamiento los investigadores han empleado una versión modificada de la bacteria Mycoplasma pneumoniae, eliminando su capacidad patógena y adaptándola para que ataque a P. aeruginosa, y han combinado esta bacteria modificada con dosis bajas de antibióticos que por sí solos no serían eficaces contra la infección.

Cuando administraron el tratamiento a los ratones comprobaron que la ‘píldora viva’ reducía significativamente las infecciones pulmonares y duplicaba la tasa de supervivencia de los animales en comparación con la opción de no darles ningún tratamiento. Con una sola dosis alta del tratamiento no se observaron signos de toxicidad en los pulmones. Tras la finalización del tratamiento, el sistema inmunitario innato eliminó las bacterias modificadas en un período de cuatro días.

M. pneumoniae es una de las especies de bacterias más pequeñas que se conocen y el grupo de científicos la modificó para que disolviera biopelículas dándole la capacidad de producir varias moléculas, incluidas las piocinas, unas toxinas que producen las bacterias para matar o inhibir el crecimiento de varias cepas de Pseudomonas. Recogieron biopelículas de P. aeruginosa de los tubos endotraqueales de pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y comprobaron que el tratamiento atravesaba la barrera y disolvía eficazmente las biopelículas.

“Hemos desarrollado un ariete que asedia a las bacterias resistentes a los antibióticos. El tratamiento abre orificios en las paredes celulares y crea unos puntos de entrada fundamentales para que los antibióticos las invadan y eliminen la infección en su origen. Creemos que es una nueva estrategia prometedora para abordar la principal causa de mortalidad hospitalaria”, dice la Dra. María Lluch, directora científica de Pulmobiotics, coautora principal del estudio e investigadora de la Universidad Internacional de Cataluña.

El Dr. Luis Serrano, especialista en biología sintética y director del CRG, tuvo la idea de modificar M. pneumoniae y usarla como una ‘píldora viva’ hace dos décadas. Una de las ventajas de esta bacteria para tratar enfermedades respiratorias es que está adaptada naturalmente al tejido pulmonar, por lo que cuando se administra la bacteria modificada se dirige directamente al origen de una infección respiratoria, donde se establece como una fábrica temporal y produce varias moléculas terapéuticas.

Los investigadores van a realizar nuevas pruebas con la ‘píldora viva’ antes de llegar a la fase de ensayo clínico con el objetivo de utilizarla para tratar la NAV. Está previsto que el tratamiento se administre mediante un nebulizador, un dispositivo que transforma el fármaco líquido en una niebla que se inhala a través de una boquilla o de una máscara.

La investigación ha sido liderada por el Centro de Regulación Genómica (CRG) y Pulmobiotics en colaboración con el Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el Hospital Clínic de Barcelona y el Instituto de Agrobiotecnología (IdAB), un instituto de investigación del CSIC y el gobierno de Navarra, y ha contado con el apoyo de la Fundación "la Caixa" a través de la convocatoria CaixaResearchHealth.

Citoquinas terapéuticas para tratar el asma o el cáncer de pulmón

M. pneumoniae también se podría utilizar para tratar otras patologías respiratorias como el cáncer de pulmón o el asma. “La bacteria se puede modificar con una variedad de cargas activas distintas, ya sean citoquinas, nanoanticuerpos o defensinas. El objetivo es diversificar el arsenal de la bacteria modificada y liberar su potencial en el tratamiento de una variedad de enfermedades complejas”, ha afirmado el Dr. Serrano. 

De hecho, el laboratorio del Dr. Serrano trabaja en el diseño de nuevas proteínas que pueden ser administradas por M. pneumoniae; en concreto, el equipo está utilizando estas proteínas para combatir la inflamación causada por las infecciones por P. aeruginosa. La inflamación es una respuesta del organismo contra las infecciones, pero si la inflamación es excesiva o dura mucho tiempo puede dañar el tejido pulmonar.

El sistema inmunitario desencadena la respuesta inflamatoria liberando proteínas mediadoras como las citoquinas, como IL-10. El grupo de investigación del Dr. Serrano ha creado nuevas versiones de IL-10 con propiedades que mejorar el tratamiento de la inflamación. El equipo científico ha diseñado cepas de M. pneumoniae que expresan estas nuevas citoquinas y han probado su eficacia en los pulmones de ratones con infecciones agudas por P. aeruginosa. Las versiones diseñadas de IL-10 han demostrado ser significativamente más efectivas para reducir la inflamación en comparación con la citoquina IL-10 natural, según los resultados de un estudio publicado en Molecular Systems Biology.

Ariadna Montero Blay, coautora principal del mencionado estudio, ha señalado que “las soluciones bioterapéuticas como M. pneumoniae proporcionan vehículos ideales para superar las limitaciones tradicionales de las citoquinas y desbloquear su enorme potencial en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas. La ingeniería de citoquinas como moléculas terapéuticas fue fundamental para combatir la inflamación. Otras enfermedades pulmonares como el asma o la fibrosis pulmonar también podrían beneficiarse de este enfoque”.

Fuente: Centro de Regulación Genómica (CRG)