Españoles crean un potente antiviral basado en el caparazón de los crustáceos

Un grupo de científicos del CSIC ha desarrollado un nuevo compuesto antiviral sintético que ha mostrado una alta eficacia para bloquear la entrada de varios virus respiratorios comunes en las células, entre ellos el SARS-CoV-2 (causante del COVID-19) y el virus respiratorio sincitial (VRS), que afecta sobre todo a bebés y personas mayores. Lo novedoso de este hallazgo, publicado en la revista Communications Biology1, es que este fármaco se basa en un tipo de polisacárido modificado derivado del quitosano, una sustancia natural que se obtiene de la quitina, presente en el caparazón de crustáceos como cangrejos y camarones.

El desarrollo es fruto de una colaboración entre varios centros de investigación del CSIC2 y expertos de otras instituciones, como virólogos del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas I2SysBio3 (centro mixto CSIC - Universitat de València) y el Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA), químicos del Instituto de Química Orgánica General (IQOG), biólogos estructurales del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER) y expertos en bioimagen del CIC biomaGUNE.  

¿Cómo entran los virus a nuestras células?

Muchos virus necesitan anclarse primero a ciertas moléculas de la superficie celular para poder penetrar en las células y multiplicarse. Una de estas moléculas es el heparán sulfato, un tipo de azúcar complejo que forma parte de los proteoglicanos de la membrana celular. Esta unión inicial no solo facilita la entrada del virus, sino que a veces induce cambios en las proteínas virales que permiten la fusión con la célula.

Tanto el SARS-CoV-2 como el VRS utilizan esta vía para infectar al organismo. Por eso, los científicos se propusieron buscar una manera ingeniosa de engañar al virus, bloqueando esta primera etapa de unión a través de imitaciones sintéticas del heparán sulfato.

El equipo sintetizó una colección de compuestos derivados del quitosano, un polisacárido natural al que modificaron químicamente para imitar al heparán sulfato. Algunos de estos compuestos también incluían una cadena grasa (oleoil) que aumentaba su capacidad para adherirse a las proteínas virales.

Tras evaluar su eficacia en cultivos celulares, identificaron un compuesto destacado, que denominaron compuesto 17, con una alta capacidad para inhibir la entrada de virus a las células. Este compuesto logró reducir la infección en más del 95% en ensayos con células infectadas por SARS-CoV-2 o VRS, sin mostrar toxicidad significativa. Lo que hace por tanto este compuesto es actuar como una especie de señuelo que confunde al virus y le impide adherirse a las células, bloqueando así el inicio de la infección.

Lo explica así Alfonso Fernández-Mayoralas, investigador del IQOG, “El compuesto fue diseñado en nuestro laboratorio en base a los sulfatos de heparano, polisacáridos sulfatados que son empleados por una importante variedad de virus para adherirse a la superficie celular durante el proceso de infección”. “Nuestros polisacáridos actúan como señuelo evitando que el virus se adhiera a células epiteliales, lo que impide el proceso de infección”, añade Julia Revuelta, investigadora del IQOG.

Un mecanismo que desactiva variantes del coronavirus o el VRS

Los análisis mostraron que el compuesto 17 actúa directamente sobre las proteínas de la envoltura del virus. En el caso del SARS-CoV-2, se une a su proteína Spike (la llave de entrada del virus a las células) y la desestabiliza, evitando que pueda cumplir su función. Algo similar ocurre con el VRS, donde el compuesto interfiere con las proteínas responsables de la fusión con la célula. “El compuesto más prometedor fue capaz de bloquear la infección por estos virus, tanto en modelos de cultivo celular como en modelos de infección en ratones, incluso cuando se administró después de que comenzara la infección”, explica Ron Geller, científico del I2SysBio.

Los resultados también indican que este efecto es irreversible: una vez que el virus es tratado con el compuesto, pierde su capacidad infectiva incluso si se retira el tratamiento antes de infectar las células.

Otro punto a favor del compuesto 17 es que fue efectivo contra distintas variantes del SARS-CoV-2, incluidas versiones de la familia ómicron. Esto sugiere que su acción no depende de una región específica del virus, sino de interacciones generales con la superficie viral, lo cual amplía su potencial como antiviral de amplio espectro.

En modelos animales, los resultados fueron especialmente prometedores. En ratones infectados con SARS-CoV-2, el compuesto reducía la carga viral en los pulmones en más de seis órdenes de magnitud cuando se administraba antes de la infección. Incluso cuando se aplicó 24 horas después de la infección, redujo drásticamente la cantidad de virus en los pulmones. “Estos resultados son muy prometedores y dan una idea del potencial antiviral de este tipo de compuestos”, indica Miguel A. Martín Acebes, científico del INIA a cargo de los ensayos de eficacia antiviral del compuesto en ratones.

En el caso del VRS, aunque la replicación de este virus en ratones es más limitada, el compuesto logró una reducción significativa de la carga viral frente a distintas cepas. Además, en ambos modelos, se observó una disminución en la producción de citoquinas proinflamatorias, moléculas que suelen estar elevadas en las infecciones graves. Entre sus ventajas destaca que “funciona contra múltiples virus, no sólo contra un virus específico, y bloquea la infección en una etapa temprana, antes de que el virus entre en las células, impidiendo la proliferación logarítmica del virus”, argumenta Ron Geller.

Un potencial antiviral en forma de espray nasal

Los investigadores realizaron ensayos toxicológicos y de distribución del fármaco para evaluar su seguridad. El compuesto fue bien tolerado en animales incluso a altas dosis administradas por la nariz, y fue eliminado del cuerpo en menos de 48 horas. Esto refuerza su perfil de seguridad para su uso como tratamiento o incluso como medida preventiva frente a infecciones respiratorias comunes.

Dado que el compuesto actúa directamente sobre la entrada del virus en el organismo y que puede aplicarse localmente en las vías respiratorias, los autores plantean que podría desarrollarse como un espray nasal de amplio espectro antiviral. Por otro lado, dado que el compuesto se basa en quitosano, un polímero de origen natural abundante y ampliamente utilizado en la industria biomédica y alimentaria, su producción a gran escala sería viable y accesible. Esta estrategia innovadora permitiría frenar la infección desde el inicio y sería especialmente útil frente a nuevos virus respiratorios emergentes.

Aunque los resultados son prometedores, es importante señalar que se trata de estudios preclínicos. Aún se necesitan ensayos clínicos en humanos para confirmar su eficacia y seguridad. También se deberá estudiar con más detalle su impacto sobre la coagulación, ya que, al igual que el heparán sulfato natural, podría tener un efecto anticoagulante leve. No obstante, si los resultados se confirman en humanos, podría convertirse en una herramienta valiosa para futuras pandemias.

Fuente: CSIC