Fármaco pone una señal de “cómeme” en el gen del cáncer para eliminarlo

Las células cancerosas son muy eficaces a la hora de ocultar su verdadera naturaleza al sistema inmunitario y eso evita que sean descubiertas y destruidas por nuestras defensas y puedan seguir multiplicándose sin control y propagándose a otras zonas del organismo desde el tumor original, lo que se conoce como metástasis.

Las mutaciones en las proteínas del gen KRAS están presentes en hasta uno de cada cuatro cánceres y por ello se han creado tratamientos dirigidos a KRAS, pero siguen existiendo tumores resistentes a dichas terapias. Ahora, científicos de la Universidad de California San Francisco (UCSF) han desarrollado un nuevo fármaco que marca con un distintivo a las células cancerosas para que el sistema inmunológico pueda identificarlas.

En concreto, la nueva terapia que han creado estos investigadores atrae una versión mutada de la proteína KRAS a la superficie de las células tumorales, donde el complejo fármaco-KRAS actúa como una bandera que indica “cómeme”. Luego, una inmunoterapia puede inducir al sistema inmunitario para que elimine de forma eficaz a todas las células que tengan esta bandera.

“Es emocionante tener una nueva estrategia que aproveche el sistema inmunitario y podamos combinar con medicamentos KRAS dirigidos, esto podría conducir a respuestas más profundas y prolongadas para los pacientes con cáncer”

Como en la película La invasión de los ultracuerpos (1978), en la que los alienígenas que habían tomado posesión de un cuerpo humano señalaban con su dedo índice a las personas que se habían librado hasta el momento para que también ellas fueran abducidas por sus congéneres, de forma parecida actúa el nuevo medicamento señalando a las células cancerosas para que el sistema inmunitario las reconozca como el objetivo a eliminar.

“El sistema inmunitario ya tiene el potencial para reconocer KRAS mutado, pero por lo general no puede encontrarlo muy bien. Cuando colocamos este marcador en la proteína, se vuelve mucho más fácil para el sistema inmunitario”, ha explicado Kevan Shokat, químico de la UCSF e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, que ha ayudado a liderar el nuevo trabajo, cuyos resultados se han publicado en Cancer Cell.

El KRAS mutado también es el objetivo del medicamento sotorasib (Lumykras®), que recibió la aprobación preliminar de la Agencia de Alimentación y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer de pulmón, y cuya comercialización también fue autorizada por la Comisión Europea en 2021 para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con la mutación KRASG12C.

Según los autores del estudio ambos enfoques podrían funcionar bien en combinación. “Es emocionante tener una nueva estrategia que aproveche el sistema inmunitario y que podamos combinar con medicamentos KRAS dirigidos”, ha declarado Charles Craik, autor principal del estudio y profesor de química farmacéutica en la UCSF. “Sospechamos que esto podría conducir a respuestas más profundas y prolongadas para los pacientes con cáncer”.

Desenmascarando a las células cancerosas para hacerlas vulnerables

Nuestro sistema inmunológico está preparado para reconocer a los agentes extraños debido a que tienen proteínas poco comunes en su superficie, pero en el caso de las células cancerosas, hay pocas proteínas únicas presentes en su exterior, mientras que la mayoría de las proteínas que diferencian las células tumorales de las sanas están en su interior, donde el sistema inmunológico no puede detectarlas.

Aunque las mutaciones KRAS sean una de las mutaciones genéticas más frecuentes en los cánceres, durante mucho tiempo no se consideró que pudieran ser una diana para los tratamientos de esta enfermedad. La versión mutada de KRAS que potencia el crecimiento de las células cancerosas actúa dentro de las células, por lo general solo hay un pequeño cambio que la diferencia del KRAS normal, y tampoco existe un punto que sea fácil de localizar en su estructura donde pueda unirse el fármaco. Pero en las últimas décadas, Shokat realizó análisis pormenorizados de la proteína y descubrió un bolsillo oculto en KRAS mutado que un fármaco podría bloquear. Su trabajo contribuyó al desarrollo y aprobación de sotorasib.

Sin embargo, sotorasib no resulta eficaz en todos los pacientes con mutaciones de KRAS, y algunos de los tumores que consigue reducir se vuelven resistentes al tratamiento y crecen de nuevo. Por ello, Shokat, Craik y sus colegas decidieron buscar otra alternativa dirigida a KRAS.

La nueva inmunoterapia podía matar las células cancerosas que tenían el KRAS mutado y que fueron tratadas con ARS1620

En la nueva investigación han mostrado que cuando ARS1620 –un fármaco dirigido a KRAS similar al sotorasib– se une a KRAS mutado, no solo impide que KRAS impulse el crecimiento tumoral, sino que también induce a la célula a reconocer el complejo ARS1620-KRAS como una molécula extraña.

“Esta proteína mutada generalmente pasa desapercibida porque es muy similar a la proteína saludable”, explica Craik, “pero cuando le agregas este medicamento, se detecta de inmediato”. De esta forma, la célula procesa la proteína y la desplaza a su superficie, como una señal para el sistema inmunitario. Así, el KRAS que había permanecido oculto en el interior se muestra como una bandera de “cómeme” en el exterior de las células tumorales.

Una inmunoterapia eficaz contra tumores resistentes al tratamiento

Tras el cambio de KRAS mutado desde el interior hacia el exterior de las células, el grupo de la UCSF analizó una biblioteca de miles de millones de anticuerpos humanos para identificar los que ahora podían reconocer esta bandera de KRAS. Realizaron estudios tanto en proteínas aisladas como en células humanas que demostraron que el anticuerpo identificado que resultaba más prometedor era capaz de unirse estrechamente al fármaco ARS1620, así como al complejo ARS1620-KRAS.

Diseñaron entonces una inmunoterapia en torno a ese anticuerpo, induciendo a las células T del sistema inmunitario para que reconocieran la bandera de KRAS y las células objetivo para su destrucción. Comprobaron que la nueva inmunoterapia podía matar las células cancerosas que tenían el KRAS mutado y que fueron tratadas con ARS1620, incluidas las que ya habían desarrollado resistencia a ARS1620.

“Lo que hemos mostrado aquí es una prueba del principio de que nuestra estrategia puede eliminar una célula resistente a los medicamentos actuales”, afirma Shokat. Aunque son necesarios nuevos estudios en animales y personas antes de que el tratamiento que han desarrollado se pueda emplear en la práctica clínica, los investigadores aseguran que este nuevo enfoque terapéutico podría servir de base tanto para tratamientos combinados en cánceres con mutaciones KRAS, como para otras combinaciones similares de medicamentos dirigidos con inmunoterapias.

“Esta es una tecnología de plataforma”, concluye Craik. “Nos gustaría buscar otros objetivos que también puedan mover moléculas a la superficie celular y hacerlas susceptibles a la inmunoterapia”.