Fármacos que imitan el humo de tabaco podrían inhibir el coronavirus

Fumar se ha asociado con un mayor riesgo de sufrir COVID-19 grave, sin embargo, también se ha observado un menor número de casos de infección por SARS-CoV-2 en fumadores en comparación con no fumadores, y ahora un equipo de investigadores japoneses ha identificado una posible razón que explicaría esta paradoja.

Keiji Tanimoto del Institute for Radiation Biology and Medicine de la Universidad de Hiroshima (Japón), y uno de los autores del trabajo, que se ha publicado en Scientific Reports, ha afirmado: “Debemos insistir en que hay fuertes evidencias que muestran que fumar aumenta la gravedad del COVID-19”, pero –añade– “los mecanismos que hemos descubierto ahora requieren una mayor investigación como una potencial herramienta para combatir las infecciones por SARS-CoV-2”.

Se sabe que el humo de los cigarrillos contiene hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs), que pueden unirse al receptor de hidrocarburos de arilos (AhR) y activarlo. Un receptor es cualquier estructura de la superficie o del interior de una célula configurada para recibir y unirse a una sustancia determinada. AhR es un tipo de receptor dentro de las células de los mamíferos que a su vez es un factor de la transcripción –algo que puede inducir una amplia gama de actividades celulares gracias a su capacidad para incrementar o disminuir la expresión de ciertos genes–.

“Los mecanismos que hemos descubierto ahora requieren una mayor investigación como una potencial herramienta para combatir las infecciones por SARS-CoV-2”

Sabiendo de esta relación entre HAPs y AhR, los científicos decidieron estudiar el efecto de fármacos que activan AhR en la expresión de los genes que controlan la producción de la proteína ACE2, un receptor situado en la superficie de muchos tipos de células que constituye una especie de cerradura que el coronavirus SARS-CoV-2 es capaz de seleccionar; así, después de que el virus se une a la proteína ACE2, puede penetrar en la célula e infectarla.

Dos fármacos reducen la capacidad infectiva del SARS-CoV-2

En primer lugar, el equipo investigó varias líneas celulares para analizar los niveles de expresión genética de ACE2. Encontraron que las células que se originaban en la cavidad oral, los pulmones y el hígado contenían los niveles más elevados de células que expresaban ACE2. Estas células fueron expuestas a varias dosis de extracto de humo de cigarrillos (CSE) durante 24 horas.

Posteriormente se evaluó la tasa de expresión del gen CYP1A1, que es conocido por ser inducido por CSE. La exposición a CSE había inducido un incremento en la expresión del gen CYP1A1 en células del hígado y del pulmón de una forma dosis-dependiente; es decir, cuanto mayor era la dosis, mayor era el efecto. Sin embargo, este efecto no estaba tan acentuado en las células de la cavidad oral. En otras palabras, cuanto mayor era la actividad del CYP1A1, menos producción de los receptores ACE2 –la ruta que permite al virus penetrar en las células–.

Para comprender por qué sucedía esto en presencia de humo de cigarrillos, los investigadores emplearon un análisis de secuenciación del ARN para estudiar qué había ocurrido con la expresión génica de una manera más exhaustiva. Encontraron que CSE incrementó las expresiones de los genes relacionados con una cantidad de procesos de señalización clave para las células que son reguladas por AhR.

Cuanto mayor era la actividad del gen CYP1A1, menos producción de los receptores ACE2 –la ruta que permite al coronavirus penetrar en las células

Para observar con más detenimiento los mecanismos por los que AhR actúa sobre la expresión de ACE2, se evaluaron los efectos de dos fármacos que pueden activar AhR en las células del hígado. El primero es el 6-formilindol [3,2-b] carbazol (FICZ), un derivado del aminoácido triptófano, y el segundo el omeprazol, un medicamento muy usado en el tratamiento del reflujo gastroesofágico y de las úlceras pépticas.

Los datos de la secuenciación de ARN sugirieron que el gen CYP1A1 estaba más fuertemente inducido en las células del hígado por estos activadores AhR, y la expresión del gen de ACE2 era potentemente inhibida, de nuevo en una forma dosis-dependiente. Es decir, el extracto de humo de cigarrillos y estos dos medicamentos –que en ambos casos actúan como activadores de AhR– son capaces de suprimir la expresión de ACE2 en las células de mamíferos y, al hacerlo, reducen la capacidad del SARS-CoV-2 para introducirse en las células. Basándose en sus hallazgos en el laboratorio, ahora el equipo continuará con los ensayos preclínicos y clínicos con estos fármacos como una novedosa terapia anti-COVID-19.