La doble cara del fentanilo: revelan por qué los opioides son más adictivos

El fentanilo es un opioide sintético de gran potencia que ha dejado de ser utilizado exclusivamente para fines médicos y se ha convertido en una droga letal que causa tres cuartas partes de las muertes por sobredosis en Estados Unidos. A pesar de esto, aún no comprendemos completamente cómo afectan los opioides al cerebro, por ello, científicos de la Universidad de Ginebra (UNIGE) han realizado un estudio que ha revelado que el fentanilo produce dos efectos distintos a través del mismo receptor celular en diferentes regiones del cerebro. Uno de estos efectos genera una euforia intensa, mientras que el otro provoca un estado adverso durante la abstinencia.

Este descubrimiento podría explicar por qué las personas consumen opioides no solo para sentir euforia, sino también para evitar la abstinencia, lo que incrementa su potencial adictivo. Estos hallazgos, publicados en la revista Nature, cuestionan los modelos actuales de adicción y abren nuevas posibilidades para mejorar los tratamientos de sustitución y desarrollar analgésicos con menos efectos secundarios.

Los efectos del fentanilo afectan a dos áreas del cerebro

Cuando el fentanilo se administra por vía intravenosa actúa en menos de 10 segundos y es entre 20 y 40 veces más potente que la heroína y 100 veces más que la morfina. Además, induce una sensación de bienestar extremadamente intensa. Sin embargo, con el uso repetido, la ausencia del fármaco se manifiesta con síntomas de abstinencia muy desagradables.

“Hablamos de refuerzo positivo cuando la sensación placentera lleva al uso continuado del fármaco, y de refuerzo negativo cuando el consumo se realiza para evitar el doloroso síndrome de abstinencia”, explica Christian Lüscher, profesor del Departamento de Neurociencias Básicas de la Facultad de Medicina de la UNIGE y del Centro Synapsy de Investigación en Neurociencia para la Salud Mental, que lideró este estudio. “La abstinencia, que aparece pocas horas después de la última dosis, se manifiesta físicamente con temblores, sudoración excesiva y dolor, y psicológicamente con un malestar intenso que no ocurre con otras drogas”.

Los resultados del estudio podrían explicar el alto potencial adictivo de los opioides para llevar a las personas hacia un consumo irracional

El fentanilo activa las neuronas dopaminérgicas en el sistema mesolímbico, también conocido como el sistema de recompensa, que incluye el área tegmental ventral y el núcleo accumbens. Estas neuronas liberan grandes cantidades de dopamina. Normalmente, las neuronas dopaminérgicas están controladas por células inhibitorias GABA, pero los opioides bloquean estas neuronas GABA, lo que aumenta la actividad de las neuronas dopaminérgicas y provoca euforia. La clave para entender esto es el receptor opiáceo “mu”.

“Se creía que los mecanismos de refuerzo positivo y negativo ocurrían en la misma área del cerebro, el sistema mesolímbico. Sin embargo, nuestra hipótesis sugiere que el refuerzo negativo se origina en células que expresan el receptor mu en otra parte del cerebro”, comenta Fabrice Chaudun, investigador postdoctoral en el laboratorio de Christian Lüscher y primer autor de este estudio.

Imitar los mecanismos neuronales de los opioides

Para probar su hipótesis, los científicos realizaron varios experimentos de observación conductual y neuronal. Primero, suprimieron el receptor mu en el área tegmental ventral de ratones adictos al fentanilo. Aunque el refuerzo positivo desapareció, la abstinencia permaneció. “Al replicar el experimento en diferentes redes neuronales, identificamos una población de células que expresan el receptor mu en la amígdala central, relacionada con el miedo y la ansiedad”, dice Fabrice Chaudun. “Al suprimir el receptor mu en esas células, los síntomas de abstinencia desaparecen, pero el refuerzo positivo no”.

Gracias a la colaboración con los equipos de Brigitte Kiefer y Emanuel Valjent (Universidades de Estrasburgo y Montpellier) y el uso de líneas de ratones que permiten eliminar el receptor mu en células seleccionadas, los científicos pudieron imitar los mecanismos neuronales de los opioides con una precisión sin precedentes. “Esta es la complejidad de la investigación cerebral”, resume Christian Lüscher. “Las sustancias farmacológicas activan numerosas redes indiscriminadamente. Para entender los vínculos entre una sustancia, la activación de un circuito neuronal y el comportamiento, tuvimos que combinar diferentes técnicas para manipular neuronas y redes”.

Para confirmar sus resultados, los científicos utilizaron optogenética, una técnica que les permite actuar sobre células individuales. Al estimular células en la amígdala central para imitar la abstinencia de fentanilo, provocaron los mismos síntomas y comportamientos en los ratones que la abstinencia real. Además, un dispositivo permitió a los ratones presionar una palanca para detener la estimulación neuronal: los ratones que no habían tomado fentanilo lo hicieron, mientras que los que estaban bajo la droga no, confirmando que el fármaco actúa en las mismas redes.

Estos resultados modifican radicalmente el modelo de comprensión de la adicción a los opioides. Dado que los refuerzos positivo y negativo son mediado por redes diferentes, esto podría explicar el alto potencial adictivo de estas sustancias: los dos mecanismos se combinan para llevar a las personas hacia un consumo irracional. Además, estos descubrimientos permitirán mejorar los tratamientos de sustitución y avanzar en la investigación de analgésicos sin riesgo de adicción.

Fuente: Universidad de Ginebra (UNIGE)