Un antirretroviral podría mejorar la cognición en el síndrome de Down

La lamivudina es un medicamento antirretroviral que se emplea desde hace años en el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños. Pero como ha ocurrido con otros muchos fármacos, ahora se ha descubierto que se le podría dar otro importante uso, ya que un nuevo estudio ha demostrado que mejora la capacidad cognitiva de un modelo de ratón de síndrome de Down. En el caso de la lamivudina, además, otro trabajo anterior había encontrado que podría ayudar a combatir patologías asociadas al envejecimiento como el alzhéimer o el párkinson.

Es necesario realizar estudios clínicos para comprobar si este fármaco tiene efectos similares en los seres humanos, pero los resultados de la investigación en animales resaltan el potencial de usar fármacos como la lamivudina –u otros con la capacidad de bloquear la misma diana terapéutica– como terapia para mejorar el deterioro cognitivo de las personas con síndrome de Down.

La nueva investigación ha sido realizada por personal investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) en colaboración con IrsiCaixa –un centro impulsado conjuntamente por la Fundación ‘la Caixa’ y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya– y se ha publicado en Journal of Cellular and Molecular Medicine.

Problemas asociados al síndrome de Down

Las personas con síndrome de Down tienen un cromosoma extra en el genoma; en concreto, presentan tres copias del cromosoma número 21, una alteración que hace que sufran una discapacidad intelectual que puede ir de leve a moderada, y que afecta a algunas de sus habilidades cognitivas, como la memoria, la capacidad de atención y el habla. Al llegar a la adultez, además, experimentan un envejecimiento acelerado y desarrollan un deterioro cognitivo que, en el caso de la población general, afecta a personas más ancianas.

Los resultados muestran la posibilidad de revertir alteraciones cognitivas muy complejas, como la memoria de reconocimiento de objetos

Otro problema de salud que afecta a los individuos con síndrome de Down es la enfermedad de Alzheimer porque el cromosoma 21 del que tienen tres copias contiene los genes de una proteína clave para este tipo de demencia. Se trata de la proteína precursora amiloide (APP), que se puede acumular en el cerebro y generar agregados proteicos que provocan una alteración de la función cerebral. Estos agregados proteicos son habituales en la mayoría de los mayores de 40 años con síndrome de Down.

Una diana terapéutica para tratar el síndrome de Down

Para mejorar la calidad de vida de las personas con síndrome de Down se utilizan intervenciones psicosociales como la terapia de estimulación cognitiva, pero los resultados de este estudio señalan una posible terapia con fármacos e indican que los retrotransposones constituyen una posible diana terapéutica clave para este síndrome.

Los retrotransposones son segmentos de ADN que cambian su ubicación en el interior del genoma; para ello, crean copias de ARN de sí mismos para salir de la zona del genoma donde se encuentran y, más adelante, se convierten de nuevo en ADN para poder volver a insertarse en el genoma, pero ya en otro lugar. Estos segmentos se pueden insertar en zonas específicas del genoma y, por casualidad, posicionarse en regiones promotoras de genes asociadas a enfermedades neurodegenerativas, potenciando su actividad.

Los retrotransposones tienen ciertas similitudes con el VIH porque igual que sucede con este virus, necesitan pasar de ADN a ARN, y a la inversa, para hacer copias de sí mismos. Por ello, los investigadores decidieron comprobar si usar moléculas capaces de inhibir la replicación del VIH –como la enzima transcriptasa inversa– podría también funcionar para bloquear los retrotransposones.

“Tanto el VIH como los retrotransposones necesitan la misma molécula para hacer copias de sí mismos: la enzima transcriptasa inversa”, ha explicado el Dr. Bonaventura Clotet, director de IrsiCaixa. “La comunidad científica había demostrado que la lamivudina, un inhibidor de esta enzima que ya se utiliza contra el VIH, disminuía la activación de los retrotransposones en ratones de edad avanzada. Por ello, pensamos que el uso de la lamivudina también podría ser útil para contrarrestar el deterioro cognitivo asociado al síndrome de Down”, añade.

Para demostrar si esto era así, estos científicos trabajaron con ratones Ts65Dn, el modelo animal de síndrome de Down más estudiado hasta el momento. Un grupo de ratones fue tratado con lamivudina durante cuatro meses, mientras que el otro sirvió como control y solo recibió agua. Posteriormente llevaron a cabo varios experimentos de comportamiento diseñados para comprobar la actividad locomotora, la memoria de reconocimiento y la ansiedad, y descubrieron que los animales que recibían lamivudina mostraban mejores capacidades cognitivas. Los resultados plantean la hipótesis de que los beneficios observados gracias a la lamivudina podrían deberse a su efecto sobre una o más variantes del gen APP.

“Nuestro trabajo pretende apoyar a las personas con síndrome de Down y a sus familias ofreciéndoles más opciones para vivir de forma independiente, en particular a los individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer en fase inicial”, ha declarado la Dra. Mara Dierssen, investigadora del CRG y coautora del estudio. “Seguimos necesitando tratamientos farmacológicos que ayuden de forma consistente a mejorar las funciones de memoria, atención y lenguaje, o a prevenir el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Este estudio es un paso más para cambiar esta situación, ya que revela que la actividad de los retrotransposones es un mecanismo interesante que hay que estudiar no solo en el envejecimiento, sino también en los trastornos del neurodesarrollo”, concluye la Dra. Dierssen.

En declaraciones a Science Media Centre España Casto Rivadulla, Catedrático de Fisiología e investigador del Centro de Investigaciones Científicas Avanzadas (CICA) de la Universidad de A Coruña y del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña, que no ha participado en la investigación, ha afirmado: “Se trata de un ensayo en un modelo animal, que evalúa únicamente un aspecto del procesamiento cognitivo y que, estando lejos de suponer un tratamiento definitivo para las personas con síndrome de Down, sí supone un resultado esperanzador por diferentes motivos. Muestra la posibilidad de revertir alteraciones cognitivas muy complejas, como la memoria de reconocimiento de objetos, cuando los animales son tratados con el inhibidor de la transcriptasa inversa. También muestra una nueva posible diana terapéutica, no solo para el síndrome de Down, sino también para otras patologías neurodegenerativas que deben ser exploradas, abriendo por lo tanto nuevas líneas de trabajo”.

El experto también ha destacado la ventaja que supone que la lamivudina sea un fármaco ampliamente utilizado, por lo que su seguridad y tolerancia no necesitan ser probadas. El siguiente objetivo del grupo de científicos autores del estudio es comenzar ensayos clínicos con lamivudina para personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.