Un fármaco contra el asma bloquea una proteína clave del coronavirus

Desde que comenzó la pandemia por COVID-19 se ha estado investigando para desarrollar vacunas que evitaran el contagio del SARS-CoV-2 o disminuyeran la gravedad de los síntomas del COVID-19, y una parte de la investigación científica se ha dirigido a evaluar la efectividad que tenían para combatir esta enfermedad infecciosa otros medicamentos que habían sido ya aprobados para tratar otros problemas de salud. Este ha sido el caso de montelukast, un fármaco para el tratamiento del asma del que recientemente se han retirado algunos lotes en España, después de que la Agencia Española de Medicamentos detectara unas impurezas.

Montelukast, que comenzó a comercializarse hace más de 20 años y se emplea para disminuir la inflamación que provocan el asma, la urticaria o la fiebre del heno, también podría resultar útil para combatir la infección por coronavirus, ya que un nuevo estudio que se ha publicado en eLife ha comprobado que es capaz de unirse a una  proteína clave que produce el SARS-CoV-2 y bloquearla, disminuyendo la replicación del virus en las células inmunitarias humanas.

La investigación que ha descubierto esta cualidad del fármaco ha sido realizada por científicos del Instituto Indio de Ciencias (IISc), que han comprobado que se une fuertemente a un extremo ('C-terminal') de una proteína del SARS-CoV-2 denominada Nsp1, que es una de las primeras proteínas virales liberadas dentro de las células humanas y que puede unirse a los ribosomas –que se encargan de producir proteínas dentro de nuestras células inmunitarias– y frenar la síntesis de proteínas vitales que necesita el sistema inmunológico, debilitándolo. Por lo tanto, apuntar a Nsp1 podría disminuir el daño que provoca el coronavirus.  

“La tasa de mutación en esta proteína, especialmente en la región C-terminal, es muy baja en comparación con el resto de proteínas virales”, explica Tanweer Hussain, Profesor Asistente en el Departamento de Reproducción Molecular, Desarrollo y Genética (MRDG), IISc, y autor principal del estudio, que añade que es probable que Nsp1 se mantenga prácticamente sin cambios en cualquier variante del virus que aparezca, por lo que se espera que los medicamentos dirigidos a esta región sean eficaces contra todas esas variantes.

Montelukast reducía el número de virus en las células infectadas

Hussain y su equipo empezaron por usar modelos computacionales para evaluar más de 1.600 medicamentos aprobados por la Agencia Americana del Medicamento (FDA) para identificar a los que se unían fuertemente a Nsp1. De entre ellos, pudieron preseleccionar una docena de medicamentos, incluidos montelukast y saquinavir, un medicamento contra el VIH.

Es probable que Nsp1 se mantenga casi sin cambios en cualquier variante del coronavirus, por lo que los fármacos dirigidos a esta proteína serían eficaces contra todas ellas

“Las simulaciones de dinámica molecular generan una gran cantidad de datos, en el rango de terabytes, y ayudan a determinar la estabilidad de la molécula de proteína unida al fármaco. Analizarlos e identificar qué medicamentos pueden funcionar dentro de la célula fue un desafío”, ha explicado Mohammad Afsar, ex científico del proyecto en MRDG, actualmente un postdoctorado en la Universidad de Texas en Austin, y primer autor del estudio. 

El equipo de Hussain, en colaboración con el grupo de Sandeep Eswarappa, Profesor Asociado en el Departamento de Bioquímica, cultivó células humanas en el laboratorio que producían específicamente Nsp1, las trató con montelukast y saquinavir por separado, y descubrió que solo montelukast podía rescatar la inhibición de síntesis de proteínas por Nsp1.

“Hay dos aspectos [a considerar]: uno es la afinidad y el otro es la estabilidad”, señala Afsar. Esto significa que el fármaco no solo debe unirse fuertemente a la proteína viral, sino también permanecer unido durante un tiempo suficientemente largo para evitar que la proteína afecte a la célula huésped, continúa. “El medicamento contra el VIH (saquinavir) mostró buena afinidad, pero no buena estabilidad”. Montelukast, por otro lado, se unió fuerte y establemente a Nsp1, lo que permitió que las células huésped reanudaran la síntesis normal de proteínas.  

Posteriormente el laboratorio de Hussain probó cómo actuaba el fármaco sobre virus vivos, en las instalaciones de Bio-Seguridad Nivel 3 (BSL-3) en el Centro para la Investigación de Enfermedades Infecciosas (CIDR), IISc, en colaboración con Shashank Tripathi, Profesor Asistente en CIDR, y su equipo. Descubrieron que montelukast podía reducir el número de virus en las células infectadas en el cultivo. 

“Los médicos han intentado usar el medicamento... y hay informes que dicen que montelukast redujo la hospitalización en pacientes con COVID-19”, afirma Hussain, y añade que es necesario seguir investigando para comprender mejor cuáles son los mecanismos exactos por los que funciona. La intención de su equipo es ahora trabajar con químicos para ver si pueden modificar la estructura del fármaco para hacerlo más potente contra el SARS-CoV-2, además de seguir buscando medicamentos similares con una potente actividad antiviral.