Una triple inmunoterapia mejora el tratamiento del cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas es una de las principales causas de muerte por cáncer debido a que se suele diagnosticar cuando ya se encuentra en fase avanzada. Además, este tipo de cáncer se considera “no inmunogénico”, lo que quiere decir que no responde a los inhibidores de puntos de control inmunitarios anti-PD-1 y anti-CTLA-4 que se utilizan habitualmente. Esta falta de respuesta a la inmunoterapia se debe en parte a las condiciones inmunosupresoras en el microambiente inmunitario tumoral (TME), pero no se comprenden bien los mecanismos por lo que se produce esta resistencia.

Un nuevo hallazgo, sin embargo, podría contribuir a mejorar el tratamiento del cáncer de páncreas, ya que un grupo de científicos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas ha descubierto una nueva combinación de inmunoterapia dirigida a los puntos de control tanto en las células T, como en las células mieloides supresoras, que ha permitido reprogramar con éxito el microambiente inmunitario tumoral y ha mejorado significativamente las respuestas antitumorales en modelos preclínicos de cáncer de páncreas.

Los investigadores empelaron perfiles inmunológicos integrales en cánceres de páncreas humanos y de ratón para identificar los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia y estudiar posibles objetivos terapéuticos. Comprobaron que al neutralizar varios mecanismos inmunosupresores diferentes del TME mejoraban significativamente las tasas de supervivencia en modelos de laboratorio, lo que indica una posible opción de tratamiento para este cáncer tan letal y difícil de combatir. Sus resultados se han publicado en Nature Cancer.

“La opinión predominante ha sido que el cáncer de páncreas es impermeable a la inmunoterapia, pero este estudio preclínico muestra que puede ser vulnerable a la terapia de combinación adecuada”

“Esta terapia de combinación triple condujo a una respuesta curativa sin precedentes en nuestros modelos”, ha afirmado el Dr. Ronald DePinho, profesor de Biología del Cáncer y autor del trabajo. “La opinión predominante ha sido que el cáncer de páncreas es impermeable a la inmunoterapia, pero este estudio preclínico muestra que puede ser vulnerable a la terapia de combinación adecuada. Además, la presencia de estos objetivos en muestras de cáncer de páncreas humano plantea la emocionante posibilidad de que tales combinaciones terapéuticas podrían algún día ayudar a nuestros pacientes”.

Inmunoterapia combinada para tratar varios tipos de cáncer

Los investigadores utilizaron perfiles inmunológicos de alta dimensión y secuenciación de ARN de una sola célula para estudiar cómo afectaba una variedad de inmunoterapias al microambiente inmunitario tumoral. Identificaron proteínas específicas del punto de control inmunitario, 41BB y LAG, que se expresaban en gran medida en las células T agotadas.

Cuando probaron anticuerpos dirigidos a estos puntos de control observaron que la progresión tumoral de los modelos tratados con un agonista 41BB y un antagonista LAG3 era más lenta y mostraban niveles más altos de indicadores de inmunidad antitumoral y tasas de supervivencia significativamente mejores en comparación con el tratamiento con anticuerpos solos o con otros inhibidores de puntos de control. Estos estudios preclínicos, en concreto, reflejaron fielmente los datos humanos en su falta de eficacia de la terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.

Los investigadores confirmaron, además, que estos dos objetivos terapéuticos están presentes en muestras de cáncer de páncreas humano, con un 81% y un 93% de pacientes analizados que tienen células T con expresión de 41BB y LAG3, respectivamente. Esta terapia dual, sin embargo, no eliminó por completo los tumores, por lo que estos científicos continuaron analizando el TME y decidieron probar una combinación dirigida a 41BB, LAG3 y CXCR2 (una proteína asociada con el reclutamiento de células inmunosupresoras).

Con esta triple combinación consiguieron la regresión completa del tumor y mejorar la supervivencia general en el 90% de los modelos preclínicos. En un modelo de laboratorio más preciso que desarrolla numerosos tumores de origen espontáneo que ofrecen mayor resistencia al tratamiento, la combinación consiguió la regresión completa del tumor en más del 20% de los casos.

“Estos son resultados alentadores, especialmente considerando la falta de opciones de inmunoterapia efectivas en el cáncer de páncreas”, ha destacado DePinho. “Al enfocarnos en múltiples mecanismos sinérgicos que se interponen en el camino de la respuesta inmunitaria, podemos darles a las células T la oportunidad de luchar para atacar estos tumores. Por supuesto, todavía tenemos que ver cómo esta combinación se traduce en un régimen seguro y efectivo en la clínica”, e invitamos a otros investigadores a aprovechar estos resultados. Somos optimistas respecto a que los cánceres de páncreas y, con suerte, otros cánceres no inmunogénicos, en última instancia, pueden volverse vulnerables a la inmunoterapia combinada”.