Españoles hallan una causa del autismo que abre la puerta a nuevas terapias

El trastorno del espectro autista (TEA) es una condición del neurodesarrollo que se caracteriza por problemas en la comunicación y la interacción social. Aunque se sabe que cerca del 20% de los casos están relacionados con mutaciones genéticas específicas, el origen del 80% restante, que se conoce como autismo idiopático, todavía es desconocido.

Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderado por Raúl Méndez y Xavier Salvatella, ha descubierto un mecanismo molecular que vincula alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 con el autismo idiopático y que podrían ayudar a comprender mejor sus causas.

El hallazgo se basa en un estudio previo de 2018, donde se identificó el papel clave de la proteína CPEB4 en la regulación de proteínas neuronales asociadas con el autismo. Los investigadores observaron entonces que en las personas con TEA faltaba un microexón específico en la proteína CPEB4. El estudio, publicado recientemente en Nature, revela por qué este segmento es indispensable para la función de CPEB4 en el cerebro.

“Este descubrimiento abre nuevas puertas para comprender cómo pequeñas modificaciones en proteínas clave pueden influir en el desarrollo neuronal, y podría allanar el camino hacia terapias futuras”, ha explicado Méndez, investigador del programa ICREA en el IRB Barcelona en una nota publicada por el centro.

Implicaciones en el desarrollo del cerebro

La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el microexón no posee una estructura tridimensional definida, lo que le permite formar condensados moleculares. Estos condensados actúan como compartimentos dentro de las células, donde moléculas como los ARN mensajeros (ARNm) se almacenan temporalmente. Este proceso facilita la regulación dinámica de la expresión genética en las neuronas.

Según Salvatella, investigador también del programa ICREA, “descubrimos que el microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y dinámica de los condensados formados por CPEB4. Sin este segmento, los condensados pierden dinamismo y pueden formar agregados sólidos, lo que afecta su funcionalidad”. Cuando los condensados no funcionan correctamente, los ARNm almacenados no se liberan tras la estimulación neuronal, lo que reduce la producción de proteínas esenciales para el desarrollo y funcionamiento de las neuronas. Muchos de estos ARNm están asociados con genes previamente relacionados con el autismo.

La regulación adecuada de estos genes es fundamental durante el desarrollo cerebral. Si los condensados de CPEB4 no operan correctamente debido a la falta del microexón, esto puede ocasionar alteraciones neuronales que derivan en síntomas asociados al autismo. Además, este mecanismo podría ayudar a entender por qué el autismo idiopático presenta una naturaleza tan heterogénea y variable en severidad.

“Estamos en etapas iniciales, pero este avance nos brinda esperanza y señala un posible enfoque terapéutico para abordar el autismo idiopático”

“Nuestros resultados sugieren que incluso reducciones mínimas en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin presentar mutaciones genéticas específicas”, comentaron Carla Garcia-Cabau y Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y principales autoras del estudio.

El concepto de regulación génica a través de condensados moleculares también podría ser relevante en el contexto del envejecimiento. Con el tiempo, estos condensados pierden su plasticidad, lo que afecta su capacidad para ensamblarse y desensamblarse, pudiendo contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Potenciales usos terapéuticos para reducir los síntomas del autismo

Uno de los descubrimientos más prometedores del estudio es que el microexón ausente podría ser funcionalmente restaurado. Según los investigadores, sería posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células, lo que permitiría recuperar parcialmente la función de la proteína CPEB4 y, potencialmente, mitigar los síntomas del autismo.

“Estamos en etapas iniciales, pero este avance nos brinda esperanza y señala un posible enfoque terapéutico para abordar el autismo idiopático”, concluyó Méndez. Sin embargo, enfatizó que es necesario realizar pruebas adicionales en modelos animales y superar varios desafíos técnicos antes de que este enfoque pueda aplicarse en terapias clínicas.

“Haber comprendido el mecanismo molecular por el que puede desarrollarse autismo en ausencia de mutaciones nos pone sobre la mesa la posibilidad de evitar la formación [irreversible] de esos agregados”, ha afirmado Xavier Salvatella en declaraciones a SMC España. “En este estudio demostramos que, como mínimo, es posible. Y, obviamente, vamos a trabajar en ello”, anunció.

“Lo que hemos conseguido”, ha añadido Méndez en declaraciones al mismo medio, “es añadir esos ocho aminoácidos y conseguir que las gotitas vuelvan a hacerse líquidas. Lo hemos hecho en el tubo de ensayo, pero luego habrá que demostrar que funciona en neuronas, luego en el ratón y de ahí ya iríamos a humanos. Es un camino muy muy largo, pero conceptualmente es un abordaje con posibilidades de funcionar”.

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo, muy vinculado al desarrollo embrionario. Ante la dificultad o inviabilidad de un diagnóstico prenatal, ¿podría ser eficaz un tratamiento no preventivo, sino posterior a su manifestación? Méndez no lo descarta: “Hay datos muy preliminares en ratones que sugieren que podría ser así, pero son resultados muy indirectos aún”, concluye.