Desactivar un pequeño gen puede ser clave para curar varios cánceres

Encontrar una diana terapéutica a la que dirigir un tratamiento que resultara útil para diferentes tipos de cáncer, incluidos algunos tan prevalentes como el de mama, próstata, colon, hígado o pulmón, y que además los pacientes no experimentaran efectos adversos es el sueño de cualquier científico. Eso es lo que puede haber conseguido un grupo de investigadores que ha probado una nueva terapia contra el cáncer que actúa sobre un diminuto gen que no es indispensable para el organismo y que, por tanto, se podría atacar sin que el paciente sufriera efectos secundarios.

Yibin Kang es un biólogo del cáncer que lleva más de 15 años estudiando un gen poco conocido pero mortal denominado MTDH, o metadherina, que ahora puede desactivar en ratones y en tejido humano con una terapia experimental que en unos años estará disponible para probar en ensayos clínicos en humanos. Los resultados de su trabajo se han publicado en dos artículos en Nature Cancer.

Según Yang, “no se puede encontrar un objetivo farmacológico mejor que este: la MTDH es importante para la mayoría de los cánceres humanos importantes, no es importante para las células normales y puede eliminarse sin efectos secundarios obvios”, dijo Kang, profesor de Biología Molecular y uno de los principales investigadores de la Princeton Branch of the Ludwig Institute for Cancer Research (Princeton University).

“En la mayoría de los cánceres humanos importantes este gen es esencial para la progresión del cáncer y, sin embargo, no parece ser importante para el desarrollo normal”

“En los dos artículos que publicamos consecutivamente hoy identificamos un compuesto, demostramos que es eficaz contra el cáncer y demostramos que es muy, muy eficaz, cuando se combina con quimioterapia e inmunoterapia”, ha afirmado Kang. “A pesar de que los cánceres metastásicos dan miedo, al descubrir cómo funcionan, al descubrir su dependencia de ciertas vías clave como la MTDH, podemos atacarlos y hacerlos susceptibles al tratamiento”.

Evitar la metástasis, clave para la supervivencia del paciente de cáncer

La metástasis que es la capacidad del cáncer para propagarse desde su origen a otra zona del organismo hace que esta enfermedad sea mortal; así, según datos del Instituto Nacional del Cáncer el 99% de los pacientes con cáncer de mama sobreviven cinco años después ser diagnosticados, pero solo sobrevive el 29% de los que han sufrido metástasis. Kang y su equipo han encontrado un método clave para combatir la metástasis del cáncer al diseñar una pequeña molécula parecida a un fármaco destinada a neutralizar esta propiedad mortal del cáncer, aunque de momento solo lo han conseguido en estudios preclínicos.

En 2004 se descubrió que la MTDH era un gen implicado en los tumores de mama metastásicos de ratón, y en 2009 Kang publicó un artículo en el que mostraba que la MTDH impulsa la metástasis y la quimiorresistencia en muestras de tumores de pacientes con cáncer de mama. Al continuar con la investigación comprobaron que aunque la MTDH es necesaria para que el cáncer progrese y forme metástasis, los ratones que carecían del gen se desarrollaban de forma normal, lo que demuestra que el gen no es indispensable para la vida. Además, si los ratones sin el gen enfermaban con cáncer de mama presentaban menos tumores y estos no hacían metástasis.

Lo mismo sucedió en el caso del cáncer de próstata, el de pulmón y el colorrectal, y otros equipos encontraron resultados parecidos en cáncer de hígado y otros muchos. “Básicamente, en la mayoría de los cánceres humanos importantes este gen es esencial para la progresión del cáncer y todas las cosas terribles asociadas con el cáncer y, sin embargo, no parece ser importante para el desarrollo normal”, explicó Kang. “Los ratones pueden crecer, reproducirse y vivir normalmente sin este gen, por lo que sabíamos que sería un gran objetivo farmacológico”.

Una terapia que impide que el cáncer progrese

Para encontrar un fármaco dirigido al gen el equipo realizó un minucioso cribado. “En 2014 mostramos lo que sucede si se elimina un gen al nacer”, dijo Kang. “Esta vez, mostramos que después de que el tumor ya se haya desarrollado completamente y se convierta en un cáncer potencialmente mortal, podemos eliminar la función de este gen. Descubrimos que tanto si esto se produce genética, como farmacológicamente con nuestro compuesto, se obtendrá el mismo resultado”.

“Cuando lo probamos en ratones no hubo ningún efecto secundario y, lo mejor de todo, esto no es para un tipo específico de cáncer, sino para todos los tipos principales de cáncer”

Los investigadores demostraron que la MTDH favorece la progresión del cáncer de dos maneras, ayudan a los tumores a sobrevivir y resistir a los tratamientos y facilitando que se oculten del sistema inmunológico. “Ahora, con esta droga, reactivamos el sistema de alarma”, explica Kang. El fármaco también vuelve a los tumores mucho más susceptibles tanto a la quimioterapia como a las inmunoterapias.

“Internamente, la célula tumoral necesita MTDH para sobrevivir y, externamente, la necesita para esconderse del sistema inmunológico. El medicamento desactiva estos dos importantes mecanismos –la supervivencia y el escape– de la célula cancerosa. Y lo más importante es que la droga tiene muy poca toxicidad. Cuando lo probamos en ratones no hubo ningún efecto secundario y, lo mejor de todo, esto no es para un tipo específico de cáncer, sino para todos los tipos principales de cáncer”.

Actualmente Kang y su equipo trabajan para mejorar el compuesto con el objetivo de conseguir una mayor afinidad y una menor dosis efectiva del fármaco. “Espero que estemos listos para los ensayos clínicos en pacientes humanos en dos o tres años”, dijo. “En términos de biología, creo que solo estamos comenzando a arañar la superficie. Preveo otra década de trabajo de descubrimiento, así que la saga continúa”.