Variantes genéticas pueden predecir un futuro cáncer de mama y su letalidad

Un estudio de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford (EE.UU.), en el que se han analizado miles de casos de cáncer de mama,desafía la creencia de que la mayoría de los cánceres se producen a consecuencia de mutaciones aleatorias que se acumulan a lo largo de nuestra vida y señala, en cambio, que las secuencias genéticas heredadas de nuestros padres –conocidas como el genoma de la línea germinal– pueden determinar si las células con posibles mutaciones cancerígenas son reconocidas y eliminadas por el sistema inmunológico o, por el contrario, pasan desapercibidas para convertirse en cánceres incipientes. Por tanto, estas variantes genéticas que heredamos al nacer son predictores significativos del tipo de cáncer de mama que podríamos desarrollar décadas después y de su letalidad.

“Aparte de unos pocos genes altamente penetrantes que confieren un riesgo significativo de cáncer, el papel de los factores hereditarios sigue siendo poco comprendido, y se asume que la mayoría de las malignidades se deben a errores aleatorios durante la división celular o la mala suerte”, explicó Christina Curtis, profesora de Medicina y Genética y de Ciencia de Datos Biomédicos en Stanford. “Esto implicaría que la iniciación del tumor es aleatoria, pero eso no es lo que observamos. En cambio, encontramos que el camino hacia el desarrollo del tumor está condicionado por factores hereditarios y la inmunidad. Este nuevo resultado descubre una nueva clase de biomarcadores para predecir la progresión del tumor y una forma completamente nueva de entender los orígenes del cáncer de mama”.

“En 2015, planteamos la hipótesis de que algunos tumores están ‘destinados a ser malignos’; es decir, que su potencial maligno e incluso metastásico se determina temprano en el curso de la enfermedad”, ha explicado Curtis, que es la autora principal del estudio. “Desde entonces, hemos corroborado este hallazgo en múltiples tumores, pero estos resultados arrojan una nueva luz sobre cuán temprano ocurre esto”.

Los resultados de esta investigación se han publicado en Science y ofrecen una comprensión matizada y poderosa de la interacción entre las células cancerosas recién aparecidas y el sistema inmunológico, lo que probablemente ayudará a investigadores y médicos a predecir y combatir mejor los tumores de mama.

“La hipótesis que han demostrado rompe un paradigma: que en los cánceres no hereditarios que aparecen esporádicamente (no relacionados con la herencia de una mutación patológica en células germinales), la aparición de mutaciones somáticas esporádicas y su posterior contribución a la creación de un cáncer era totalmente independiente de las variantes genéticas funcionales no patológicas heredadas. Los autores han destrozado este principio”, ha declarado a Science Media Centre España Ramón Salazar, jefe de Oncología Médica y director general del Instituto Catalán de Oncología (ICO), que no ha participado en el estudio.

“Por primera vez se ha descubierto que la dotación genética heredada tiene influencia sobre la inmunovigilancia y sobre los tipos de mutaciones somáticas o esporádicas (no heredadas) que pueden contribuir a la aparición de un cáncer”. “De momento solo lo han validado para cáncer de mama y con un tipo de mutaciones basados en aumentar el número de copias de algunos oncogenes, como HER2 o MYC, asociando los cambios a los distintos subtipos moleculares de cáncer de mama, pero están intentado reproducirlo en otros tumores y con otras mutaciones”, añade este experto. 

Nuevo enfoque que destroza el paradigma sobre el origen del cáncer

Actualmente, solo unas pocas mutaciones asociadas al cáncer de alto perfil en genes se usan regularmente para predecir cánceres, pero estas representan una pequeña minoría de casos. Entre ellas se incluyen BRCA1 y BRCA2, que aparecen en aproximadamente una de cada 500 mujeres y confieren un mayor riesgo de cáncer de mama o de ovario, y mutaciones más raras en un gen llamado TP53 que causan una enfermedad llamada síndrome de Li Fraumeni, que predispone a tumores en la infancia y la adultez.

Los hallazgos sugieren que hay decenas o cientos de variantes genéticas adicionales –identificables en personas sanas– que, a través de interacciones con el sistema inmunitario, determinan por qué algunas personas permanecen libres de cáncer a lo largo de sus vidas. “Nuestros hallazgos no solo explican qué subtipo de cáncer de mama es probable que desarrolle una persona”, dijo Kathleen Houlahan, otra de las autoras principales, “sino que también sugieren lo agresivo y propenso a metastatizar que será ese subtipo. Además, especulamos que estas variantes hereditarias pueden influir en el riesgo de una persona de desarrollar cáncer de mama. Sin embargo, se necesitarán estudios futuros para examinar esto”.

“Nuestros hallazgos no solo explican qué subtipo de cáncer de mama es probable que desarrolle una persona, sino que también sugieren lo agresivo y propenso a metastatizar que será ese subtipo”

Los genes que heredamos de nuestros padres son conocidos como nuestro genoma de la línea germinal. Reflejan la composición genética de nuestros padres y pueden variar entre personas de manera que algunos tienen ojos azules, cabello castaño o sangre tipo O. Algunos genes heredados incluyen mutaciones que aumentan el riesgo de cáncer desde el principio, como BRCA1, BRCA2 y TP53.

En contraste, la mayoría de los genes asociados al cáncer son parte de lo que se conoce como nuestro genoma somático. A lo largo de nuestras vidas, nuestras células se dividen y mueren en decenas de millones. Cada vez que se copia el ADN en una célula, ocurren errores y pueden acumularse mutaciones. El ADN en los tumores a menudo se compara con los genomas de la línea germinal en sangre o tejidos normales en un individuo para identificar qué cambios probablemente llevaron a la transformación cancerosa de la célula.

Clasificación de los cánceres de mama

En 2012, Curtis comenzó una investigación profunda —asistida por aprendizaje automático— sobre los tipos de mutaciones somáticas que ocurren en miles de cánceres de mama. Eventualmente, pudo categorizar la enfermedad en 11 subtipos con diferentes pronósticos y riesgo de recurrencia, encontrando que cuatro de los 11 grupos tenían una probabilidad significativamente mayor de recurrir incluso 10 o 20 años después del diagnóstico, información crítica para los clínicos que toman decisiones de tratamiento y discuten los pronósticos a largo plazo con sus pacientes.

Estudios previos habían demostrado que las personas con mutaciones heredadas en BRCA1 tienden a desarrollar un subtipo de cáncer de mama conocido como cáncer de mama triple negativo. Esta correlación implica alguna influencia detrás de escena del genoma de la línea germinal que afecta qué subtipo de cáncer de mama puede desarrollar alguien. “Queríamos entender cómo el ADN heredado podría esculpir la evolución de un tumor”, dijo Houlahan. Para hacerlo, observaron de cerca el sistema inmunológico.

Es una peculiaridad de la biología que incluso las células sanas decoran rutinariamente sus membranas exteriores con pequeños fragmentos de las proteínas que tienen en su citoplasma, una exhibición exterior que refleja su estilo interior; es lo que se conoce como proteínas HLA y son altamente variables entre individuos.

Como la policía de la moda las células inmunitarias llamadas células T patrullan el cuerpo buscando cualquier adorno sospechoso o excesivamente llamativo (llamado epítopo) que pueda indicar que algo anda mal dentro de la célula. Una célula infectada con un virus mostrará fragmentos de proteínas virales; una célula enferma o cancerosa se adornará con proteínas anormales. Estos errores desencadenan que las células T destruyan a los infractores.

Houlahan y Curtis decidieron centrarse en los oncogenes, genes normales que, cuando mutan, pueden liberar una célula de las vías reguladoras destinadas a mantenerla en el camino recto y estrecho. A menudo, estas mutaciones toman la forma de múltiples copias del gen normal, dispuestas una tras otra a lo largo del ADN, el resultado de una especie de tartamudeo genómico llamado amplificación. Las amplificaciones en oncogenes específicos impulsan diferentes vías de cáncer y se utilizaron para diferenciar un subtipo de cáncer de mama de otro en los estudios originales de Curtis.

Mejorar el tratamiento en función del subtipo de cáncer de mama

Los investigadores se preguntaron si los epítopos altamente reconocibles serían más propensos a atraer la atención de las células T que otras exhibiciones más modestas (piensa en pendientes colgantes de turquesa del tamaño de una pelota de golf frente a un simple clavo de plata). Si es así, una célula que había heredado una versión llamativa de un oncogén podría tener menos capacidad para llevar a cabo su amplificación sin alertar al sistema inmunológico que una célula con una versión más modesta del mismo gen. (Un par de pendientes de turquesa excesivamente llamativos puede ser excusado; cinco pares podrían hacer que una célula T de patrulla pase de murmurar a terminar).

Los investigadores estudiaron casi 6.000 tumores de mama en varias etapas de la enfermedad para aprender si el subtipo de cada tumor se correlacionaba con las secuencias germinales de oncogenes de los pacientes. Encontraron que las personas que habían heredado un oncogén con una alta carga de epítopo germinal (léase: muchos adornos) y un tipo de HLA que puede mostrar ese epítopo prominentemente, eran significativamente menos propensas a desarrollar subtipos de cáncer de mama en los que ese oncogén está amplificado.

Sin embargo, hubo una sorpresa. Los investigadores encontraron que los cánceres con una gran carga de epítopo germinal que logran escapar a las células inmunitarias errantes en sus primeras fases de desarrollo tendían a ser más agresivos y tener un peor pronóstico que sus pares más modestos.

“En la etapa temprana y preinvasiva, una alta carga de epítopo germinal es protectora contra el cáncer”, dijo Houlahan. “Pero una vez que se ve obligado a luchar con el sistema inmunológico y encuentra mecanismos para superarlo, los tumores con alta carga de epítopo germinal son más agresivos y propensos a la metástasis. El patrón cambia durante la progresión del tumor”.

“Básicamente, hay una lucha de poder entre el tumor y las células inmunitarias”, dijo Curtis. “En el contexto preinvasivo, el tumor naciente puede ser inicialmente más susceptible a la vigilancia y destrucción inmunitaria. De hecho, muchos tumores probablemente se eliminan de esta manera y pasan desapercibidos. Sin embargo, el sistema inmunológico no siempre gana. Algunas células tumorales pueden no ser eliminadas y las que persisten desarrollan formas de evadir el reconocimiento y la destrucción inmunitaria. Nuestros hallazgos arrojan luz sobre este proceso opaco y pueden indicar el momento óptimo de la intervención terapéutica y cómo hacer que un tumor inmunológicamente frío se vuelva caliente, haciéndolo más sensible a la terapia”.

Los investigadores imaginan un futuro en el que el genoma de la línea germinal se utilice para estratificar aún más los 11 subtipos de cáncer de mama identificados por Curtis para guiar las decisiones de tratamiento y mejorar los pronósticos y la monitorización de la recurrencia. Los hallazgos del estudio también pueden proporcionar pistas adicionales en la búsqueda de inmunoterapias personalizadas contra el cáncer y pueden permitir que los médicos lleguen a predecir el riesgo de una persona sana de desarrollar un cáncer de mama invasivo a partir de una simple muestra de sangre.

“Comenzamos con una hipótesis audaz”, dijo Curtis. “En este ámbito no se había pensado en los orígenes y la evolución del tumor de esta manera. Estamos examinando otros cánceres a través de esta nueva lente de factores hereditarios y adquiridos y de la coevolución tumor-inmunidad”, Concluye la investigadora.