Encuentran un talón de Aquiles genético en cánceres de ovario y útero

Aunque el pronóstico para las personas con algunos tipos de cáncer ha mejorado en los últimos 20 años, los resultados para las pacientes con cáncer de útero y de ovario siguen siendo prácticamente los mismos. Por un lado, los diagnósticos llegan tarde y las pacientes a menudo presentan una enfermedad avanzada antes de que se les detecte, y los genes que impulsan la formación de estos tumores han resultado difíciles de atacar con nuevos tratamientos en los últimos años. 

Ahora, los investigadores del proyecto Mapa de Dependencia del Cáncer (DepMap) del Instituto Broad del MIT y Harvard han identificado una vulnerabilidad oculta en los cánceres de ovario y útero, así como una forma de explotarla que podría inspirar nuevos medicamentos, muy necesarios para estos cánceres 

Un equipo dirigido por el director del instituto, Todd Golub, y la directora de DepMap, Francisca Vázquez, estudiaron 851 líneas celulares de cáncer humano para buscar genes de los que dependen en gran medida los cánceres de útero y ovario para sobrevivir, conocidos como dependencias. Los científicos ya sabían que las células de cáncer de útero y de ovario tienen altos niveles de una proteína llamada SLC34A2, que importa fosfato a las células. El equipo de Golub deshabilitó otra proteína en estas células, llamada XPR1, que exporta fosfato fuera de las células, y descubrió que esto las mataba. Los resultados, publicados en Nature Cancer, sugieren que el XPR1gen es una vulnerabilidad genética en estas células y esa acumulación de fosfato podría ser tóxica para las células. El equipo agrega que interrumpir el transporte de fosfato en las células cancerosas, como con una proteína que usaron para desactivar XPR1 en sus experimentos, podría ser una estrategia de tratamiento eficaz.

Inhibir el gen XPR1 podría, con un mayor desarrollo, ser un tratamiento potencial para los cánceres de útero y ovarios 

“Los pacientes con cáncer de ovario necesitan desesperadamente mejores terapias, y este hallazgo de XPR1 es a la vez sorprendente y emocionante como punto de partida para el descubrimiento de fármacos”, dijo Golub, quien codirigió el proyecto. “El desafío ahora será convertir este descubrimiento en una estrategia terapéutica”.

"Este es otro gran ejemplo de una nueva vulnerabilidad del cáncer identificada por el Mapa de dependencia del cáncer que no podría haberse identificado simplemente secuenciando genomas", dijo Francisca Vázquez, coautora principal del estudio. “Es otro paso hacia nuestro objetivo de mapear todo el panorama de la vulnerabilidad al cáncer”. Los coautores Daniel Bondeson y Brent Paolella dijeron que el Mapa de Dependencia del Cáncer les permitió iluminar las vías biológicas y abrir nuevas preguntas de una manera imparcial.

“La idea de que la homeostasis del fosfato es algo a lo que se puede apuntar en el cáncer es algo que nadie ha apreciado antes”, dijo Bondeson, investigador postdoctoral en el laboratorio de Golub. “Al final, aprendimos sobre algunos fundamentos claves de la biología celular”, agregó Paolella, quien era científica investigadora sénior en Broad cuando comenzó el estudio. “Pero también hemos encontrado oportunidades para el desarrollo terapéutico. Y ese es un buen ejemplo de lo que puede hacer con el mapa de dependencia”.

Inundación de fosfato

El fosfato, un solo átomo de fósforo rodeado por cuatro átomos de oxígeno, es esencial para la vida, está presente en el mineral de los huesos y los dientes y en la columna vertebral del ADN. Aunque estudios anteriores mostraron que las células de cáncer de ovario tienen niveles anormalmente altos de la proteína importadora de fosfato SLC34A2, la proteína está presente en otros tejidos, como los pulmones y los intestinos, por lo que atacarla con medicamentos podría causar efectos secundarios.

Para encontrar un mejor objetivo para futuras terapias, el equipo se centró en encontrar una vulnerabilidad que sea exclusiva de las células cancerosas de útero y ovario. Revisaron las pantallas CRISPR de DepMap, que muestran los efectos de desactivar genes clave en las células cancerosas. Entre 851 líneas celulares, observaron que las células de cáncer de útero y de ovario tenían más probabilidades de morir que otras células cuando se desactivaba XPR1 , que codifica la única proteína que se sabe que exporta fosfato de las células. En particular, las células con XPR1 inactivado morían solo si también importaban grandes cantidades de fosfato. Además, en estas células, la otra característica molecular encontrada con mayor frecuencia fueron los altos niveles de la proteína importadora.  

Luego, el equipo de Golub encontró evidencia de cierta correlación entre los importadores y exportadores de fosfato en los datos de pacientes archivados. Esta relación, dijeron Bondeson y Paolella, sugirió una hipótesis clara: que la acumulación de fosfato en sí misma era tóxica.

Vía para nuevos tratamientos

De vuelta en el laboratorio, el equipo probó su teoría en modelos de células ováricas y uterinas, y encontraron que las células dependían de XPR1 para sobrevivir cuando tenían una alta expresión del gen importador. Y cuando desactivaron XPR1 o lo inhibieron con una proteína, las células acumularon fosfato, crecieron más lentamente y finalmente murieron. 

Los científicos dijeron que la proteína que usaron para inhibir XPR1 podría, con un mayor desarrollo, ser un tratamiento potencial para estos cánceres, y el laboratorio de Golub continuará investigando si tales proteínas son una estrategia terapéutica viable. “Algunas dependencias genéticas del cáncer de ovario son difíciles de abordar con medicamentos, pero demostramos que en realidad podemos usar una proteína para atacar XPR1 y matar las células cancerosas”, dijo Bondeson. “Y eso es realmente emocionante”. 

El equipo también observó que la dependencia de XPR1 estaba fuertemente correlacionada con la dependencia de otro gen llamado KIDINS220 , que está involucrado en el desarrollo neuronal pero que no se había relacionado previamente con el transporte de fosfato. Los investigadores creen que XPR1 y KIDINS220 se unen para formar un complejo proteico involucrado en el transporte de fosfato fuera de las células. Esa conexión ofrece una gran cantidad de otras preguntas científicas: ¿ KIDINS220 también podría ser el objetivo de nuevos medicamentos? ¿Y las enfermedades relacionadas con KIDINS220 implican problemas con la regulación de fosfato?

Bondeson y Paolella dijeron que la participación de KIDINS220 en el transporte de fosfato sugiere que hay mucho que aprender acerca de cómo XPR1 y KIDINS220 interactúan entre sí y con el fosfato y, más fundamentalmente, que todavía hay lagunas profundas en la comprensión científica de cómo las células detectan, regular y almacenar fosfato. Agregaron que es necesario aclarar cómo exactamente la acumulación de fosfato mata las células. Por ejemplo, notaron sacos inusuales rodeados de membranas en imágenes de microscopio de células cargadas de fosfato. No saben si esos sacos o vacuolas almacenan fosfato adicional o son un signo de muerte inminente. 

“Todavía estamos muy confundidos acerca de estas estructuras, pero de una manera emocionante”, dijo Paolella. "Nuestro trabajo ha revelado que aún se desconocen algunas preguntas muy básicas sobre la homeostasis del fosfato".