Cáncer de páncreas: nueva estrategia mejora la eficacia del tratamiento

Comprender los mecanismos que utilizan las células cancerosas para evadir la respuesta inmune y expandirse por el organismo es muy útil para mejorar la eficacia de los tratamientos oncológicos. Ahora, un equipo de científicos del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ)1 y del Instituto de Tecnología de Células Madre y Medicina Experimental de Heidelberg (HI-STEM) liderado por Andreas Trumpp ha descubierto que el cáncer de páncreas –considerado como uno de los más letales– establece conexiones con el sistema nervioso para favorecer su crecimiento.

Los investigadores han demostrado que este tumor tiene la capacidad de reprogramar las neuronas a su favor. En pruebas realizadas en modelos de ratón comprobaron que al interrumpir estas conexiones nerviosas se ralentizaba el crecimiento tumoral y aumentaba la sensibilidad de las células cancerosas a ciertos tratamientos de quimioterapia e inmunoterapia. Los hallazgos se han publicado en Nature2.

Observaron que en los tumores pancreáticos los nervios están muy ramificados y en contacto con la mayoría de las células cancerosas. Un análisis molecular detallado reveló que el tumor modifica la actividad genética de las neuronas en su propio beneficio, activando o suprimiendo ciertos genes y creando un perfil característico de la enfermedad. Incluso tras extirpar el tumor primario mediante cirugía, las alteraciones en el sistema nervioso persistían.

“El bloqueo de la comunicación entre los nervios y el tumor en combinación con quimioterapia o inhibidores de los puntos de control inmunológico es un enfoque prometedor para combatir el cáncer de páncreas de forma más eficaz”

Cuando trasplantaron nuevamente células cancerosas en los animales, los tumores secundarios crecieron el doble de rápido en comparación con aquellos en ratones sin intervención previa. Además de interactuar directamente con las células cancerosas, las neuronas influyen en los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), que representan una gran parte del tumor. Estas células también son estimuladas para crecer y contribuyen a la supresión del sistema inmunitario en el entorno tumoral.

Los resultados mostraron que al interrumpir quirúrgicamente o destruir con neurotoxinas las conexiones del sistema nervioso simpático con el páncreas, el crecimiento del tumor se redujo significativamente. Al mismo tiempo, disminuyó la actividad de genes promotores del crecimiento tanto en las células cancerosas, como en los CAF. En estos últimos, además, se observó un aumento en la actividad de genes proinflamatorios tras la eliminación de los nervios.

“Al parecer, las conexiones neuronales en el cáncer de páncreas suprimen la actividad proinflamatoria de los fibroblastos, inhibiendo así la defensa contra el cáncer por parte de las células inmunes”, explica Vera Thiel, primera autora del estudio.

La terapia combinada redujo la masa tumoral en un 90%

Si la interrupción de las conexiones nerviosas estimula la inflamación y activa el sistema inmunológico, podría potenciar la eficacia de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control (ICI). Estos fármacos funcionan eliminando los frenos del sistema inmunitario, pero por sí solos no resultan eficaces contra el cáncer de páncreas, ya que este es considerado un tumor “frío” inmunológicamente, es decir, las células T no logran penetrarlo.

Sin embargo, cuando los investigadores bloquearon las conexiones nerviosas en ratones con un compuesto neurotóxico, el tumor se volvió sensible al inhibidor de punto de control nivolumab. Como resultado, la masa tumoral se redujo a una sexta parte de su tamaño en comparación con los animales de control. “Al bloquear los nervios, pudimos convertir un tumor inmunológicamente frío en uno sensible a la inmunoterapia”, concreta Simon Renders, también primer autor de la publicación.

Uno de los fármacos estándar en la quimioterapia del cáncer de páncreas es el nab-paclitaxel, que además de inhibir la división celular, afecta a los nervios sensoriales, lo que explica uno de sus efectos adversos más frecuentes: la neuropatía periférica. Tras varios ciclos de tratamiento con nab-paclitaxel, la cantidad de fibras nerviosas sensoriales dentro del tumor disminuyó drásticamente, reduciendo también la masa tumoral.

Esto sugiere que el efecto sobre los nervios contribuye a la acción del fármaco contra el cáncer. Sin embargo, algunas fibras nerviosas persistieron y continuaron promoviendo el crecimiento tumoral. Para evaluar el impacto de una interrupción completa de las conexiones nerviosas, los investigadores combinaron nab-paclitaxel con una neurotoxina que bloquea las neuronas simpáticas. Con esta estrategia se produjo una reducción del 90% de la masa tumoral. “El resultado subraya que ambos tipos de células nerviosas tienen relevancia funcional para el crecimiento tumoral”, explica Vera Thiel.

“El bloqueo completo de la comunicación entre los nervios y el tumor en combinación con quimioterapia o inhibidores de los puntos de control inmunológico es un enfoque prometedor para combatir el cáncer de páncreas de forma más eficaz en el futuro. Por ejemplo, es posible reducir el tamaño de los tumores hasta tal punto que posteriormente sean resecables”, resume Trumpp. Su equipo, junto con médicos del Hospital Universitario de Heidelberg, ya está planificando ensayos clínicos para probar esta estrategia en pacientes con cáncer de páncreas.