Un fármaco para el corazón, prometedor para tratar el cáncer de páncreas

Antes de que un nuevo fármaco llegue a los pacientes que lo necesitan debe ser sometido a numerosas pruebas en laboratorio y en modelos animales y, tras confirmarse su seguridad y potencial eficacia, se incluye en ensayos clínicos con humanos. Los organoides artificiales constituyen una alternativa muy útil para encontrar posibles dianas terapéuticas contra las que dirigir nuevos medicamentos, o algunos que ya están aprobados para tratar otras afecciones, o para desarrollar nuevos fármacos.

Ahora, un equipo de investigadores de Weill Cornell Medicine ha desarrollado un sistema de detección de fármacos que se ha probado con minipáncreas artificiales creados a partir de tejidos cultivados en laboratorios y que ha ayudado a identificar un prometedor objetivo para futuros tratamientos contra el cáncer de páncreas, uno de los tumores más letales porque cuando se diagnostica suele encontrarse en fases avanzadas y que en España provocó la muerte de 7.973 personas en 2022.

Los investigadores probaron más de 6.000 compuestos en sus organoides tumorales de páncreas que incluyen una mutación común que provoca este tipo de cáncer, e identificaron un compuesto –un medicamento que ya se usa para tratar enfermedades del corazón– que se conoce como maleato de perhexilina y que suprime de forma efectiva el crecimiento de los organoides. Los resultados se han publicado en Cell Stem Cell.

Descubrieron, en concreto, que la mutación que provoca el cáncer en los organoides desencadena una producción anormalmente elevada de colesterol, que el fármaco revierte en gran medida. “Nuestros hallazgos identifican la síntesis de colesterol hiperactivo como una vulnerabilidad que puede abordarse en la mayoría de los cánceres de páncreas”, ha declarado el Dr. Todd Evans, vicepresidente de investigación en cirugía, profesor de Cirugía del Dr. Peter I. Pressman y miembro del Instituto Hartman para la Regeneración Terapéutica de Órganos de Weill Cornell Medicine, y coautor principal del estudio.

“Este estudio también destaca el valor del uso de organoides genéticamente bien definidos para modelar el cáncer y descubrir nuevas estrategias de tratamiento”, dijo otro de los coautores principales, el Dr. Shuibing Chen, director del Centro de Salud Genómica, Profesor de Cirugía de la Familia Kilts y miembro del Instituto Hartman para la Regeneración Terapéutica de Órganos de Weill Cornell Medicine.

El maleato de perhexilina impidió el crecimiento del cáncer

Los organoides ya se utilizan con frecuencia para estudiar los tejidos sanos o enfermos. Se pueden fabricar a partir de tejido humano o animal, pueden recrear gran parte de la compleja arquitectura de un órgano y se pueden modificar genéticamente para modelarlos con precisión. Los organoides también pueden modelar tipos de tumores específicos con sus mutaciones genéticas que provocan cáncer. De hecho, cuando estos organoides tumorales se derivan de tejido humano, tienen el potencial de modelar cánceres humanos mejor que cualquier modelo animal.

En el estudio, los investigadores establecieron un sistema automatizado de detección de fármacos basado en organoides para la forma más común de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), uno de los cánceres más difíciles de tratar y letales. Los organoides se elaboraron a partir de tejido pancreático normal de ratón y fueron diseñados para contener varios conjuntos de mutaciones que se sabe que provocan tumores de páncreas humanos. Todos los organoides contenían Kras G12D, la versión de ratón de un gen mutante que provoca cáncer y que se encuentra en la mayoría de los casos de PDAC.

Los investigadores probaron una colección de más de 6.000 compuestos en los organoides y encontraron varios que podrían alterar sustancialmente su crecimiento, pero el mejor fue el maleato de perhexilina, un fármaco empleado para tratar la angina de pecho. Una pequeña dosis del fármaco bloqueó el crecimiento de todos los organoides que contienen Kras G12D, destruyendo algunos de ellos por completo en solo unos días, sin causar ningún efecto adverso en los organoides sanos que carecen de la mutación. El fármaco tuvo efectos similares contra organoides tumorales derivados de PDAC humanos y de ratón trasplantados a ratones, y en organoides tumorales humanos que portan otros tipos de mutación Kras.

“Nuestros hallazgos identifican la síntesis de colesterol hiperactivo como una vulnerabilidad que puede abordarse en la mayoría de los cánceres de páncreas”

Al comparar los patrones de actividad genética en organoides tratados y no tratados, estos científicos comprobaron que el Kras mutante asociado al cáncer aumenta en gran medida la producción de colesterol en las células organoides, y que el maleato de perhexilina se opone a este efecto al inhibir un factor regulador clave de la vía metabólica del colesterol llamado SREBP2.

Descubrir el papel que desempeña el colesterol no fue tan sorprendente, ya que el colesterol es un componente clave en la producción de nuevas células y un promotor de la supervivencia celular; también se sabe que es un importante apoyo para el crecimiento maligno de algunos otros tumores, incluidos los tumores de pulmón. Los resultados del trabajo sugieren que atacarlo puede ser una nueva estrategia de tratamiento eficaz contra el PDAC. “Esperamos que nuestra estrategia dirigida al colesterol sea independiente de mutaciones particulares de KRAS y dificulte que los tumores tratados desarrollen resistencia”, dijo el Dr. Evans.

Es poco probable que el maleato de perhexilina se utilice tal cual para el tratamiento del PDAC porque, aunque todavía se prescribe como medicamento para la angina en Australia y algunos otros países, puede tener efectos secundarios graves, incluidos daño hepático y daño a los nervios periféricos, que fueron los motivos por los que fue retirado de varios mercados europeos en la década de 1980 y nunca fue aprobado en los Estados Unidos.

“Queremos un compuesto mejor para el tratamiento del cáncer”, ha afirmado el Dr. Chen. La simplicidad de la estructura química del fármaco sugiere que probablemente pueda modificarse para mejorar su potencia, seguridad, vida media en la sangre y otras propiedades, añade. Por ello, han decidido utilizar maleato de perhexilina como punto de partida para desarrollar un fármaco PDAC candidato más refinado y como herramienta de laboratorio para estudiar la síntesis de colesterol en PDAC y otros cánceres.