Un hallazgo español identifica nuevas dianas para el cáncer de pulmón

Una nueva investigación realizada por científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (CSIC-Junta de Andalucía-Universidad de Sevilla) ha demostrado que suprimir los genes SOS1 y SOS2 tiene un efecto antitumoral en el cáncer de pulmón con mutación en KRAS. Este hallazgo tiene una gran relevancia, ya que este tipo de tumores se vuelven resistentes a las terapias disponibles y descubrir nuevas dianas terapéuticas permitirá desarrollar nuevos tratamientos más eficaces contra el cáncer de pulmón.

El estudio se ha publicado en la revista Nature communications y ha sido liderado en el IBiS por el Dr. Fernando Calvo Baltanás, investigador en el laboratorio de Fisiopatología de células madre neurales en el IBiS y profesor perteneciente al Departamento de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla, y en el CIC por el Dr. Eugenio Santos. Sus resultados suponen la primera descripción de que la eliminación de una proteína denominada SOS1 puede incrementar el efecto antitumoral en la modulación del microentorno tumoral.

“En concreto, hemos descubierto que la eliminación de la proteína SOS1 reduce la actividad de distintos tipos celulares, como los fibroblastos o los macrófagos, que se encuentran en el microentorno tumoral, lo que a su vez incrementa el efecto antitumoral”, ha explicado el Dr. Santos, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) y del CIBERONC.

Relación entre el cáncer, las proteínas RAS y los genes SOS1 y SOS2

Las proteínas Ras se encargan de regular una gran variedad de procesos celulares, como la proliferación, la diferenciación, la adhesión y migración celular, o la apoptosis (o muerte celular controlada), entre otros. Al intervenir en procesos tan complejos, su mutación está relacionada con la aparición y virulencia de los tumores malignos.

“SOS1 (y SOS2) son dianas terapéuticas para pacientes de adenocarcinoma de pulmón inducido por la mutación KRASG12D, pero pueden tener efectos antitumorales en otros tipos de tumores sólidos que porten la misma mutación”

La función de los genes SOS1 y SOS2 consiste, entre otras cosas, en activar la proteína RAS. Su papel, como se ha comprobado, puede ser clave en la activación incontrolada de RAS, lo que puede conducir al desarrollo de cáncer. “En los años 80 los doctores Eugenio Santos, también autor de este trabajo, y Mariano Barbacid describieron a los genes RAS como los primeros oncogenes humanos (es decir, una mutación en estos genes produce cáncer)”, explica el Dr. Calvo Baltanás. “Cuando estos genes mutan, se vuelven más activos, y, por lo tanto, las células de un tejido proliferan más, generando así el tumor".

El investigador añade que, tras este descubrimiento, la mayoría de los esfuerzos en el campo de la oncología se destinaron a la búsqueda de tratamientos que directamente inhibieran a RAS al ser una diana terapéutica concreta. “Sin embargo, esta búsqueda fue infructuosa hasta hace muy pocos años. Recientemente, suponiendo todo un hito científico-médico, se presentaron una serie de fármacos que actuaban contra mutaciones específicas de RAS. Estos han sido ya probados en humanos y han mostrado una gran eficiencia en el aumento de la supervivencia de los pacientes. Por desgracia, el uso prolongado de estos compuestos ha generado mecanismos de resistencia, reduciéndose su respuesta y, por lo tanto, es esencial la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para sortear dichos mecanismos".

Si las proteínas SOS1 y SOS2 actúan como activadores de RAS, los investigadores decidieron investigar qué ocurría si inhibían su acción. “Desde el laboratorio, nuestra hipótesis de partida era que debido a su papel crucial en la regulación de la principal ruta de señalización que controla la proliferación celular [conocida como ruta EGFR-RAS-MAPK], el control de estas proteínas podría modular, a su vez, la proliferación de las células tumorales, en este caso de cáncer de pulmón. Las mutaciones en esta ruta de señalización y que como consecuencia desarrollan adenocarcinoma de pulmón están presentes en más de la mitad de los casos de este tipo de cáncer. Cabía esperar, como aquí hemos demostrado, que la inhibición o eliminación de SOS1 y SOS2 resulte en una menor actividad de las proteínas RAS y, por lo tanto, la reducción de la proliferación celular”, confirma el doctor.

Eliminar SOS1 reduce el tamaño del tumor y su progresión

Pero ¿qué pasa cuando eliminamos los SOS1 y SOS2 de la ecuación? El Dr. Calvo continúa sus explicaciones al respecto: “En este trabajo hemos encontrado varios resultados muy esperanzadores desde el punto de vista terapéutico”. "En primer lugar, eliminar estos genes (en especial SOS1) reduce de manera muy significativa la aparición del tumor. Sin embargo, aunque esto tiene gran importancia desde el punto de vista de conocer su biología, no es lo que ocurre en la práctica clínica. Es decir, aquí hemos podido ver qué ocurre si eliminamos SOS1 y SOS2 antes de que aparezca el tumor, y como digo, no es lo que ocurre en vida real”.

De esta forma, el investigador pone de manifiesto que existe una gran diferencia entre un entorno de laboratorio y uno real, en el que la persona no piensa en prevenir un hipotético tumor, sino en tratarse la aparición de uno: “Queríamos saber si eliminar estas proteínas reducía un tumor ya formado, que es lo que ocurre en el día a día con los pacientes. Y nuestros resultados demuestran que eliminar SOS1 reduce de forma muy llamativa su tamaño”, afirma.

“Por último, hemos descubierto otra función antitumoral, no descrita con anterioridad para SOS1. Y es que, una de las características que favorece que un tumor progrese es la actuación de determinados tipos celulares que se encuentran rodeando el tumor”. A este factor descrito por el Dr. Calvo se le denomina microentorno tumoral y hace referencia al nicho celular que rodea al cáncer. “Nuestros resultados prueban que la eliminación de SOS1 reduce la actividad de las células que están en este entorno tumoral, y como resultado se reduce la progresión tumoral. Potencialmente, y ahora mismo estamos dedicando nuestros esfuerzos a explorar esta vía, la eliminación de SOS1, podría tener un efecto de reducción del microentorno en un gran número de tumores sólidos distintos al cáncer de pulmón”.

Una vía para mejorar la eficacia de los tratamientos del cáncer

En general, descubrir, refinar y adaptar los tratamientos oncológicos para su uso en la práctica clínica lleva mucho tiempo. Sin embargo, en su conjunto, hace décadas que se estudia RAS y su papel oncogénico, lo que lo sitúa, actualmente, en una posición privilegiada en la lucha contra el cáncer. “Esta diana terapéutica no solo es una terapia que podría emplearse en el futuro”, comenta el experto. “Es ya una realidad. En este momento existen ensayos clínicos en pacientes con otros tipos de tumores sólidos, como los de páncreas, que presentan un tipo de mutación en RAS (KRASG12C), donde la inhibición de SOS1 muestra efectos antitumorales”.

“Nuestro trabajo demuestra”, continúa el científico, “que SOS1 (y SOS2) son dianas terapéuticas para pacientes de adenocarcinoma de pulmón inducido por la mutación KRASG12D, aunque nuestra hipótesis es que SOS1 y SOS2 pueden tener efectos antitumorales en otros tipos de tumores sólidos, que porten la misma mutación e incluso otras mutaciones distintas de la ruta EGFR-RAS-MAPK. Esto supondría el uso de los fármacos destinados a controlar estos dos genes no solo para el cáncer de pulmón, sino para muchos otros tipos”.

Según indica el Dr. Calvo, en este momento hay al menos tres compañías farmacéuticas que ya han desarrollado fármacos específicos contra SOS1 y su disponibilidad podría estar lista en un plazo de cinco a 10 años. “De estos inhibidores, uno de ellos se encuentra ya en Fase I de ensayos clínicos con pacientes, por lo que su uso –si los ensayos avanzan según lo previsto– en humanos podría estar listo en unos cinco o diez años. La mayor barrera que se presenta con el uso de los fármacos que inhiben a las proteínas RAS es el desarrollo de mecanismos de resistencia”, explica, haciendo de nuevo referencia a la resistencia causada por el uso en largos periodos de tiempo de este tipo de medicación “Es por ello, que, como hemos hecho en este estudio con SOS1, identificar nuevas dianas terapéuticas que aumenten la eficacia tumoral de los compuestos ya aprobados para su empleo en pacientes es esencial”.

Fuentes: Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y Centro de Investigación del Cáncer (CIC)