Crean un atlas de tumores para estudiar el origen y evolución del cáncer

Determinar el origen de un cáncer o identificar el mejor tratamiento está más cerca gracias a un equipo de científicos que ha conseguido crear atlas celulares y moleculares tridimensionales de distintos tipos de cáncer. El nuevo atlas de los tumores y de su entorno se ha basado en biopsias de 2.000 pacientes con diferentes tipos de cáncer de mama, colorrectal, páncreas, riñón, útero y vías biliares.

Este trabajo es parte de la Red de Atlas de Tumores Humanos (HTAN por sus siglas en inglés), un consorcio financiado por el Instituto Nacional del Cáncer para crear atlas celulares y moleculares tridimensionales de distintos tipos de cáncer, que se han publicado en 11 estudios en revistas del grupo Nature.

La última década en investigación del cáncer ha destacado por importantes avances en la comprensión del papel de las células que, sin ser tumorales, rodean y afectan a un tumor. Este “microentorno tumoral” incluye elementos diversos, como vasos sanguíneos que suministran nutrientes y oxígeno al tumor, células del sistema inmunológico que, en lugar de atacarlo, pueden ser manipuladas a su favor, y células de soporte. Además, todos estos componentes suelen evolucionar junto con el tumor.

Los nuevos mapas tridimensionales han dado un paso significativo en el entendimiento de este microentorno, permitiendo conocer no solo la función de cada célula, sino también su ubicación exacta y su interacción con otras células involucradas en el desarrollo del cáncer, incluso a diferentes distancias dentro del tumor. Cada cáncer es único, y esta tecnología tridimensional promete ofrecer un conocimiento detallado que en el futuro permitirá seguir pautas de tratamiento personalizadas y optimizadas para cada paciente.

Células cancerosas que colaboran para resistir al tratamiento

El análisis tridimensional del tumor ha revelado, entre otras cosas, que las células cancerosas suelen estar más activas en el núcleo del tumor, mientras que las inmunitarias se concentran en los bordes. Además, se ha observado que un mismo tumor puede presentar zonas con diferentes mutaciones genéticas que impulsan su crecimiento. Esto sugiere que, en ciertos casos, podrían requerirse tratamientos específicos para atacar las distintas mutaciones presentes en cada área del cáncer.

Un ejemplo de ello es el cáncer colorrectal, según uno de los estudios, ya que sus autores han descubierto que las células que tienen diferentes mutaciones pueden colaborar para formar el tumor, en lugar de proceder de un solo clon inicial, como se pensaba anteriormente.

Esta detallada visión tridimensional también ha permitido comprobar cómo algunas zonas del tumor –conocidas como “regiones calientes”– muestran una elevada actividad inmunitaria, mientras que otras, denominadas “frías”, presentan poca o ninguna actividad inmune. Las regiones calientes suelen responder bien a la inmunoterapia, pero las frías no, por lo que esta tecnología podría señalar en qué zonas y momentos es eficaz o no este tipo de tratamiento.

Un paso adelante para combatir el cáncer de mama metastásico

Otro de estos trabajos se centra en el cáncer de mama metastásico, que sigue siendo incurable. Todavía no se comprende bien el papel que desempeñan las células inmunitarias circundantes en la progresión de los tumores metastásicos. Un solo análisis de una biopsia de un tumor de cáncer de mama metastásico contiene cientos de miles de células, algunas cancerosas y otras pertenecientes al complejo entramado de células inmunitarias, vasos sanguíneos y tejidos de soporte que rodean el tumor.

Los investigadores suelen analizar estas células de manera conjunta, pero esto dificulta detectar tipos celulares raros y limita la comprensión de las interacciones celulares que impulsan la enfermedad. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard, el Instituto Oncológico Dana-Farber, el MIT, Harvard, Stanford y la Universidad Ludwig-Maximilians de Múnich ha demostrado que las metodologías de última generación, que analizan células de manera individual o dentro de tejidos sanos, pueden aportar nuevas perspectivas sobre la diversidad celular de los cánceres de mama metastásicos.

“Estos trabajos aportan complejidad a la mirada que teníamos del cáncer y abren una brecha por la que entra luz hacia nuevos y mejores diagnósticos, tratamientos y prevención de muchos tipos de cáncer”

El estudio se ha publicado en Nature Medicine y establece las bases para futuros experimentos en los que la comunidad científica analice, a nivel celular o espacial, cómo las células que rodean un tumor metastásico pueden influir en su progresión o en los resultados del tratamiento.

El equipo comparó seis métodos de análisis de expresión génica de alta resolución, incluidos cuatro métodos de perfilado espacial que permiten mapear la ubicación de las células dentro del tejido y examinar cómo interactúan entre sí. Los investigadores han destacado la eficacia de estos métodos para identificar diversas características celulares de los tumores y sus tejidos circundantes.

“Los métodos que analizan cada célula individual en un tejido han ganado mucha relevancia, especialmente para estudiar tumores, pero hasta ahora nadie había explorado su aplicación en biopsias de cáncer de mama metastásico”, explicó Aviv Regev, que codirigió el trabajo en una nota publicada en el Instituto Broad. “Esperamos que estas técnicas puedan ayudar a desarrollar medicamentos, o incluso a guiar los tratamientos personalizados de los pacientes”, añade Nikhil Wagle, ex-investigador del Broad y otro de los autores del estudio.

En este estudio, el equipo utilizó dos métodos de secuenciación de ARN de célula única para analizar 67 biopsias de cáncer de mama metastásico de 60 pacientes diferentes. Las muestras provenían de distintos subtipos de cáncer metastásico y de diferentes ubicaciones, como ganglios linfáticos, hígado, hueso, piel y pulmón, tomadas en diferentes momentos del tratamiento de los pacientes.

Los investigadores observaron patrones de ARN sorprendentemente estables en los pacientes durante la progresión de la enfermedad, incluso en distintas localizaciones corporales y con el paso del tiempo. Además, identificaron tres patrones espaciales distintos de un programa clave de cáncer y cambios específicos en la expresión génica de las células cancerosas cuando las células inmunitarias invadían físicamente los tumores metastásicos.

Usando los métodos validados en el estudio, los investigadores esperan abordar cuestiones biomédicas más precisas, como cómo cambian las células dentro de una biopsia antes y después de la inmunoterapia, lo que podría ayudar a entender por qué algunos cánceres de mama metastásicos responden mejor que otros a este tratamiento. Además, aunque su investigación se centró en cánceres de mama metastásicos, creen que podría tener implicaciones para el estudio de otro tipo de tumores.

El cáncer, una banda de delincuentes muy bien organizada

En declaraciones a SMC España, Alberto J. Schuhmacher, investigador ARAID y jefe del Grupo de Oncología Molecular en el Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), ha explicado la importancia de estos hallazgos con un símil cinematográfico: “El cáncer es un crimen celular organizado. Si viéramos al cáncer como un atraco a un banco, la visión clásica que teníamos era la de un atraco a un banco en el lejano Oeste. El ladrón era un tipo con un pañuelo tapándole la cara que entraba en el banco con una pistola, robaba la caja y se iba galopando en su caballo. La célula tumoral hacía todo e iba acumulando mutaciones”.

“La visión en los últimos años ha ido cambiando. Para atracar un banco hace falta más de una persona, como en Ocean´s Eleven. Uno es el cerebro que coordina todo, pero necesita ayuda. En su equipo hay un piloto con un vehículo en la puerta, otro que amordaza a los guardias y, con lo complicadas que son las cajas fuertes de hoy en día, se necesitan expertos en explosivos, soldadores e informáticos. Por lo menos”.

Estas publicaciones que se presentan explican y profundizan, por un lado, en el papel de células que están en el tumor, pero no son tumorales, lo que conocemos como ‘microentorno tumoral’. Estas incluyen a los vasos sanguíneos que dan nutrientes, oxígeno y factores, el sistema inmunitario que, en lugar de atacar al tumor, es engañado por este para explotarlo en su propio beneficio, células de soporte, etcétera.  Y se reeducan y evolucionan con el tumor.

Lo que es más interesante: estos trabajos confirman que en los tumores no todas las células deben acumular todas las mutaciones para iniciarse. El ‘cerebro’ del crimen puede estar repartido entre varias células tumorales, al menos en algunos tipos de cáncer de colon, pero será extensivo a muchos cánceres. En lugar de que una célula tumoral acumule todas las mutaciones y surja el tumor de una única célula tumoral que lo tiene que hacer todo, los tumores pueden surgir partiendo de varias células alteradas que se complementan y se van seleccionando conjuntamente.

“Estos trabajos aportan complejidad a la mirada que teníamos del cáncer y abren una brecha por la que entra luz hacia nuevos y mejores diagnósticos, tratamientos y prevención de muchos tipos de cáncer”, concluye el especialista.