Descubren vulnerabilidades en la 'Estrella de la Muerte' del cáncer

KRAS es uno de los genes que más mutaciones experimenta en numerosos tipos de cáncer. Está presente en uno de cada 10 cánceres humanos con una mayor prevalencia en tumores graves como los de páncreas o pulmón, y genera una proteína que se ha comparado con la 'Estrella de la Muerte' de la saga Star Wars porque tiene forma esférica y es impenetrable al carecer de una zona en su superficie que se pueda regular con fármacos. Por esta razón, KRAS se ha considerado 'inabordable' desde que fuera descubierta en 1982.

Esto podría cambiar a partir de ahora porque se han descubierto puntos débiles en KRAS que podrían ser la clave para acabar con su aparente invulnerabilidad. Un equipo formado por científicos del Centro de Regulación Genómica en Barcelona (España) y del Instituto Wellcome Sanger en Cambridge (Reino Unido), ha identificado de manera exhaustiva los sitios de control alostérico de la proteína KRAS, que constituyen valiosísimas dianas terapéuticas para el desarrollo de fármacos, porque se trata de vulnerabilidades secretas que se pueden utilizar para controlar los efectos de una de las causas más importantes del cáncer.

El estudio se acaba de publicar en la revista Nature y proporciona el primer mapa completo de sitios alostéricos obtenido para una proteína completa. La investigación muestra que, con las herramientas y técnicas adecuadas, como las que se han usado para mapear KRAS, se pueden descubrir nuevas vulnerabilidades para modular muchas proteínas con relevancia clínica y que históricamente se han considerado 'inabordables'.

La única estrategia eficaz para controlar KRAS ha sido atacar su sistema de comunicación alostérico: señales moleculares que funcionan a través de un mecanismo de ‘control remoto’ de llave y cerradura. Se trata de unir una molécula a esos puntos, generando cambios en la proteína y alternando su actividad o su capacidad para unirse a otras moléculas.

Sin embargo, a menudo es difícil detectar los lugares alostéricos y, en el caso del KRAS,

tras cuatro décadas de investigación, decenas de miles de publicaciones científicas y más de trescientas estructuras publicadas de KRAS, solo dos fármacos han sido aprobados para uso clínico: sotorasib y adagrasib, que se unen a una cavidad adyacente al sitio activo, induciendo un cambio conformacional alostérico en la proteína que impide su activación.

“Llevó décadas producir un fármaco efectivo contra KRAS, en parte porque nos faltaban herramientas para identificar sitios alostéricos a gran escala, lo que significa que estábamos buscando dianas terapéuticas a ciegas. En este estudio demostramos un nuevo enfoque para mapear sitios alostéricos sistemáticamente en proteínas enteras. Para el propósito de descubrir fármacos, es como encender las luces y exponer las muchas maneras en que podemos controlar una proteína”, explica el Dr. André Faure, científico en el Centro de Regulación Genómica y coautor del estudio.

Nueva estrategia para desarrollar fármacos más seguros y efectivos

Los autores del estudio mapearon los sitios alostéricos empleando inteligencia artificial para crear más de 26.000 variaciones de la proteína KRAS, cambiando solo uno o dos aminoácidos a la vez y han verificado cómo estas diferentes variaciones de KRAS se unían a otras seis proteínas, incluyendo aquellas críticas para que KRAS provoque cáncer, e identificando la ubicación de sitios terapéuticos conocidos y nuevos.

“El punto fuerte de nuestro método es su escalabilidad. En este trabajo hemos realizado más de 22.000 mediciones biofísicas, un número comparable con el total hecho para todas las proteínas antes de que se pudieran aprovechar los avances en metodologías de secuenciación y síntesis de ADN. Esto es una aceleración enorme y demuestra el poder y potencial de nuestro método”, explica Chenchun Weng, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica.

Los hallazgos del estudio también podrían conducir al desarrollo de nuevas estrategias para controlar la actividad anormal de KRAS sin perjudicar su función normal en tejidos no cancerosos

La técnica ha mostrado que KRAS tiene muchos más sitios alostéricos de lo esperado. Las mutaciones en estos sitios inhiben interacciones esenciales para la función de KRAS, sugiriendo que es posible inhibir ampliamente su actividad. Algunos de estos sitios alostéricos son de especial interés porque son particularmente accesibles y representan dianas terapéuticas prometedoras para futuros fármacos.

Los investigadores también encontraron que pequeñas alteraciones en KRAS pueden cambiar drásticamente sus interacciones, haciendo que la proteína prefiera unas más que otras. Esto tiene implicaciones importantes porque podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias para controlar la actividad anormal de KRAS sin perjudicar su función normal en tejidos no cancerosos. Conservar las versiones normales de KRAS significa menos efectos secundarios y tratamientos más seguros y efectivos. Esta información también podría ser útil para explicar cómo actúa KRAS en varios escenarios, lo cual podría ser clave para determinar su papel en diferentes tipos de cáncer.

Fuentes: Centro de Regulación Genómica e Instituto Wellcome Sanger