Hallan una forma de controlar las células CAR-T contra el cáncer

Las CAR-T son células del sistema inmune que han sido modidificadas genéticamente para que sean capaces de reconcer y combatir las células cancerosas, pero este tipo de inmunoterapia contra el cáncer puede desencadenar reacciones inflamatorias graves que pueden ser mortales, por lo que los científicos estudian la forma de controlar la actividad de las CAR-T para reducir su toxicidad. Ahora, investigadores del Dana-Farber Cancer Institute y Mass General Cancer Center han desarrollado interruptores moleculares ON-OFF para regular su actividad.

La terapia con células CAR-T ha obtenido un gran éxito en el tratamiento de algunos cánceres avanzados, ya que una vez administradas al paciente estas células proliferan y destruyen las células tumorales durante semanas o meses pero, a diferencia de otros tratamientos como la quimioterapia o la radioterapia, cuya dosis se puede ajustar con precisión y aumentar o disminuir a lo largo del tiempo, la actividad de las CAR-T no se puede regular.

En los cánceres de sangre como la leucemia linfoblástica aguda es donde el tratamiento con células CAR-T ha tenido más éxito

La proliferación descontrolada de las células CAR-T a veces desencadena el síndrome de liberación de citocinas (SRC), que libera señales que provocan inflamación en todo el organismo y pueden causar problemas de salud: desde fiebre leve, hasta insuficiencia orgánica potencialmente mortal. Actualmente, estas reacciones tóxicas se tratan en la unidad de cuidados intensivos y con medicamentos como corticosteroides inmunosupresores, mientras se estudian métodos que permitan controlar la actividad de las células CAR-T para prevenir sus efectos secundarios adversos.

Los autores del nuevo estudio, que se ha publicado en Science Translational Medicine, han creado células CAR-T conmutables que se pueden activar o desactivar administrando lenalidomida, un fármaco contra el cáncer de uso común. Estas células CAR-T tienen un interruptor de apagado que permite apagarlas rápida y reversiblemente al administrar dicho medicamento, tras lo cual recuperaron su actividad antitumoral. Además, los investigadores han informado también sobre las células CAR-T que se activan y solo destruyen las células tumorales durante el tratamiento con lenalidomida.

Activar y desactivar células CAR-T para prevenir toxicidades

Los científicos emplearon una técnica conocida como degradación de proteínas dirigida para diseñar los sistemas de encendido y apagado de las células CAR-T, que utiliza un mecanismo que usan las células para deshacerse de proteínas anormales o no deseadas y que consiste en que las proteínas están marcadas para su destrucción por una estructura dentro de las células que actúa como un triturador de basura. Un pequeño número de medicamentos entre los que se incluye la lenalidomida, se dirigen a proteínas específicas para su degradación mediante esta vía.

El sistema de interruptores podría permitir que los pacientes interrumpiesen temporalmente el tratamiento con células CAR-T para prevenir la toxicidad a corto plazo

Con esta técnica diseñaron etiquetas de proteínas que la lenalidomida envía a la basura celular, y cuando esta etiqueta se colocó en la proteína CAR permitió que este se degradara durante el tratamiento con el fármaco, impidiendo así que las células T reconocieran las células cancerosas. Como las células T modificadas elaboran proteínas CAR continuamente, después del tratamiento farmacológico se acumulan nuevas proteínas CAR y restauran la función antitumoral de la célula.

Según los investigadores el sistema de interruptores podría permitir en el futuro que los pacientes interrumpiesen temporalmente el tratamiento con células CAR-T para prevenir la toxicidad a corto plazo, y que incluso así tuviera efectos terapéuticos contra el cáncer a largo plazo. "El objetivo a largo plazo es tener varios medicamentos diferentes que controlen diferentes interruptores de encendido y apagado" para que los científicos puedan desarrollar "terapias celulares cada vez más complejas", ha explicado Benjamin Ebert, presidente de Oncología Médica en Dana-Farber.

En los cánceres de sangre es donde el tratamiento con células CAR-T ha tenido más éxito. Ya se han aprobado tres agentes CAR-T: Kymriah para niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B, tanto Kymriah como Yescarta para el tratamiento de adultos con linfoma difuso de células B grandes y Tecartus para adultos con linfoma de células del manto. Los científicos están investigando una serie de enfoques diferentes con el objetivo de extender el alcance de las terapias CAR-T a otros cánceres de la sangre y a tumores sólidos, si se pueden superar varios obstáculos, incluido el problema de la toxicidad del tratamiento.