Proteínas no canónicas, una posible diana terapéutica contra el cáncer

Las proteínas no canónicas son productos proteicos inusuales que no forman parte del repertorio del genoma codificante de proteínas que se conoce y que provienen de la traducción inesperada de otras regiones genómicas o de alteraciones en el corte y empalme del ARN mensajero o de la traducción del ARN fuera de marco de lectura. Ahora, científicos españoles han comprobado que algunas de estas proteínas no canónicas pueden ser presentadas en la membrana de las células tumorales y podrían ser reconocidas por las células T del paciente.

El estudio ha sido realizado por investigadores del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que han descartado que este reconocimiento se produzca de forma natural en los pacientes, pero han demostrado que algunas de estas proteínas no canónicas son específicas de células tumorales, por lo que se podrían convertir en dianas terapéuticas para desarrollar terapias celulares con linfocitos T.

En un artículo publicado en Clinical Cancer Research los investigadores han descrito más de 500 péptidos (secuencias de aminoácidos) derivados de proteínas no-canónicas que pueden ser presentados como potenciales antígenos tumorales (se unen a la molécula HLA-I en la membrana de las células) y ser reconocidos por células T que activen la respuesta inmunitaria del pacientes contra las células tumorales.

“Los resultados de nuestra investigación son un primer paso hacia el potencial uso de proteínas no canónicas en el desarrollo de estrategias de inmunoterapia en pacientes con cáncer”

Las células del organismo tienen unas proteínas en la membrana llamadas HLA-I cuya función es presentar péptidos derivados de la degradación de proteínas intracelulares en la superficie de las células para que los linfocitos o células T los identifiquen como antígenos propios o extraños y, en ese caso, activen la respuesta inmune. Uno de los objetivos de la investigación de la inmunoterapia es descubrir antígenos específicos del tumor que activen la respuesta inmunológica contra el cáncer, pero sin atacar a las células sanas.

Provocar una respuesta inmune contra el tumor

Los investigadores emplearon técnicas de inmunopeptidómica, que les permitieron identificar los péptidos presentados en HLA-I a partir de nueve líneas celulares tumorales derivadas de pacientes con melanoma, cáncer ginecológico y cáncer de cabeza y cuello. Encontraron más de 500 péptidos derivados de proteínas no canónicas candidatos a ser antígenos tumorales, es decir, a ser reconocidos por las células T de los pacientes e inducir una respuesta antitumoral.

“En este estudio teníamos un doble objetivo. Por un lado, saber si la respuesta inmune antitumoral contra proteínas no canónicas se daba de forma natural en los pacientes y, por el otro, si es posible seleccionar en el laboratorio células T con receptores que reconozcan a estos péptidos no canónicos de forma específica, amplificarlas y utilizarlas como inmunoterapia en los pacientes” ha explicado la Dra. María Lozano, investigadora postdoctoral del Grupo de Inmunoterapia en Inmunología de Tumores del VHIO y primera firmante del estudio.

Para determinar el papel de los péptidos no canónicos en la inmunovigilancia del cáncer, evaluaron la presencia de respuesta espontánea de las células T del paciente dirigida a los candidatos a antígenos tumorales no canónicos, pero también a otros candidatos convencionales. “Lo que observamos es que, mientras que un porcentaje elevado de los candidatos convencionales eran reconocidos por las células T del paciente, ninguno de los 507 candidatos no canónicos fue identificado. Este dato es importante porque hasta ahora los estudios relacionados con las proteínas no canónicas a través de herramientas bioinformáticas sugerían que podríamos encontrarnos ante una nueva fuente de antígenos tumorales como dianas terapéuticas que, de forma espontánea, activen la respuesta antitumoral en los pacientes. Nuestros resultados nos llevan de momento a dejar aparcada esa línea de investigación” explica la Dra. Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del VHIO.

“Sin embargo” añade la Dra. Gros “mientras parece que cerramos una puerta, abrimos otra, porque en este mismo estudio hemos sido capaces de identificar tres receptores de células T que reconocen de forma específica a tres de los péptidos no canónicos identificados, por tanto, tres nuevos antígenos y potenciales dianas terapéuticas”.

Los investigadores seleccionaron y amplificaron las poblaciones de células T con estos receptores en el laboratorio, y posteriormente comprobaron el patrón de especificidad tumoral de los tres candidatos, ya que para desarrollar una estrategia de inmunoterapia necesitaban estar seguros de que el péptido candidato no generaba una respuesta inmunológica en los tejidos sanos del paciente.

“Para ello” –explica la Dra. María Lozano– “cocultivamos las poblaciones de células T seleccionadas con líneas celulares tumorales derivadas de paciente y con líneas celulares sanas. Lo que observamos es que uno de los péptidos no canónicos candidatos provoca la respuesta de las células T en mayor o menor medida en diversas líneas tumorales, pero no en las células sanas, por lo que estaríamos ante un antígeno con un patrón de especificidad tumoral atractivo y queremos seguir investigando su potencial uso como diana terapéutica en pacientes con cáncer”.

“Estamos muy al principio y queda mucho camino por delante, pero hemos demostrado que existen regiones del genoma que creíamos que no se transcribían, que sí lo hacen; que existen proteínas no canónicas presentadas por HLA compartidas por diversos tipos de tumores y con un patrón de especificidad tumoral atractivo; y hemos identificado receptores de células T específicos para estos péptidos” dice la Dra. Alena Gros.

“Los resultados de nuestra investigación sugieren una contribución limitada de las proteínas no canónicas a la inmunovigilancia del cáncer, pero al mismo tiempo son un primer paso hacia el potencial uso de proteínas no canónicas en el desarrollo de estrategias de inmunoterapia en pacientes con cáncer”, concluye la Dra. Gros.

Fuente: Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO)