Un 'detective' personaliza el tratamiento de trastornos genéticos y cáncer

Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) ha desarrollado un modelo computacional capaz de predecir cuáles fármacos podrían ser más efectivos en el tratamiento de enfermedades causadas por mutaciones en el ADN que resultan en la producción de proteínas inacabadas o incompletas.

Los resultados de esta investigación se han publicado en Nature Genetics y representan un avance significativo hacia la personalización de tratamientos médicos. El modelo predictivo, conocido como RTDetective, es una herramienta de acceso público que podría acelerar el desarrollo y la eficacia de ensayos clínicos para una amplia gama de enfermedades genéticas y tipos de cáncer.

Las proteínas inacabadas se generan cuando la síntesis de proteínas se interrumpe de manera abrupta, una situación que ocurre debido a las llamadas ‘mutaciones sin sentido’. Estas mutaciones actúan como señales de detención que detienen la maquinaria celular, lo que a menudo resulta en proteínas incapaces de realizar su función normal, y esto puede desencadenar diversas enfermedades.

De hecho, aproximadamente el 20% de las enfermedades causadas por mutaciones en un solo gen están relacionadas con estas proteínas incompletas, incluyendo enfermedades como la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne. Además, estas señales de detención prematuras también pueden aparecer en genes supresores de tumores, lo que facilita el desarrollo del cáncer al inactivar estos genes.

Las enfermedades derivadas de proteínas incompletas pueden tratarse mediante terapias que suprimen las mutaciones sin sentido, utilizando fármacos que permiten a las células ignorar las señales de detención y continuar produciendo proteínas completas o casi completas.

El estudio revela que los ensayos clínicos previos, que han utilizado fármacos diseñados para superar estas señales de detención, probablemente no han sido tan efectivos debido a que la eficacia de los fármacos varía dependiendo no solo de la mutación en sí, sino también del contexto genético circundante.

El equipo de investigación empleó un sistema experimental utilizando líneas celulares humanas para evaluar la eficacia de ocho fármacos diferentes en 5.800 señales de detención prematuras asociadas a enfermedades. Los datos provienen de registros públicos como ClinVar y proyectos de investigación como 'The Cancer Genome Atlas (TCGA)', que han recopilado información genética de miles de pacientes. Para entrenar la herramienta, se utilizaron datos de la eficacia de seis de los ocho fármacos en todas las señales de detención identificadas en estos 5.800 pacientes.

De esta manera, los investigadores descubrieron que un fármaco que es eficaz para superar una señal de detención específica podría no serlo para otra, incluso si ambas están dentro del mismo gen, debido a las diferencias en la secuencia de ADN que rodea la señal de detención. “Podemos pensar en la secuencia de ADN como una carretera, y la mutación de detención como un obstáculo en el camino. Nuestra investigación muestra que la capacidad de sortear este obstáculo depende en gran medida del entorno inmediato de la mutación”, explica Ignasi Toledano, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el IRB Barcelona y el CRG.

A lo largo de su investigación, los científicos realizaron más de 140.000 mediciones individuales probando diferentes combinaciones de fármacos y señales de detención, lo que les permitió entrenar modelos predictivos precisos y crear RTDetective. Mediante este algoritmo, los investigadores pudieron predecir la efectividad de diferentes fármacos en 32,7 millones de posibles señales de detención en el genoma humano. Se estimó que al menos uno de los seis fármacos probados podría aumentar la tasa de lectura en un 1% en el 87,3% de las señales de detención, y en un 2% en casi el 40% de los casos.

Estos hallazgos son alentadores, ya que mayores tasas de lectura suelen estar asociadas con mejores resultados terapéuticos. Por ejemplo, en el caso del síndrome de Hurler, una enfermedad genética severa causada por una mutación sin sentido en el gen IDUA, estudios previos han demostrado que incluso un 0,5% de lectura efectiva puede reducir la gravedad de la enfermedad al permitir la producción de pequeñas cantidades de proteína funcional. RTDetective predijo que al menos uno de los fármacos probados podría superar este umbral.

“Imagina que a un paciente se le diagnostica un trastorno genético, se identifica la mutación exacta a través de pruebas genéticas y luego un modelo computacional sugiere cuál es el mejor fármaco para él. Esta toma de decisiones informada es la promesa de la medicina personalizada que esperamos desbloquear en el futuro”, señala el Profesor de Investigación ICREA Dr. Ben Lehner, uno de los autores principales del estudio y líder de grupo en el CRG y el Instituto Wellcome Sanger en el Reino Unido.

El estudio también sugiere que, cuando se descubren nuevos fármacos, este enfoque podría utilizarse para construir rápidamente modelos predictivos y determinar qué pacientes serían los más beneficiados. En el futuro, los investigadores planean confirmar la funcionalidad de las proteínas producidas mediante estos fármacos, un paso crucial para validar su uso clínico. También están explorando otras estrategias que puedan combinarse con estas terapias para mejorar su efectividad, especialmente en el tratamiento del cáncer.

“Este estudio no solo abre nuevas posibilidades para el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, sino que también ofrece nuevas perspectivas para el tratamiento de cánceres, dado que la mayoría de los tumores presentan mutaciones que causan la terminación prematura de proteínas”, concluye el Dr. Fran Supek, líder del laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma en el IRB Barcelona y profesor en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague, que ha co-liderado la investigación.