El 'Dominioma Humano’ explica la causa de múltiples enfermedades genéticas

Un equipo de investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y BGI en Shenzhen ha llevado a cabo un estudio que muestra que la mayoría de las mutaciones que causan enfermedades genéticas lo hacen desestabilizando las proteínas. Estas proteínas inestables tienden a plegarse mal y degradarse, lo que puede conducir a que dejen de funcionar o se acumulen en cantidades perjudiciales en el interior de las células.

La investigación se ha publicado en la revista Nature y ayuda a comprender por qué pequeños cambios en el genoma humano que se conocen como mutaciones “missense” pueden provocar enfermedades. Los científicos descubrieron que la inestabilidad proteica es un factor clave en la formación de cataratas hereditarias y que también contribuye a trastornos neurológicos, del desarrollo y enfermedades musculares.

Los investigadores analizaron 621 mutaciones “missense” y encontraron que el 61% de estas mutaciones provocan una disminución en la estabilidad de las proteínas. Por ejemplo, las beta-gamma cristalinas son una familia de proteínas clave para mantener la claridad del cristalino en el ojo humano y comprobaron que el 72% de las mutaciones vinculadas a la formación de cataratas desestabilizan las proteínas cristalinas, haciendo que sea más probable que se agrupen y formen regiones opacas en el cristalino.

El estudio también vinculó directamente la inestabilidad proteica con enfermedades como la miopatía de cuerpos reductores, que causa debilidad muscular, y el síndrome AEC o de Hay-Wells, que provoca malformaciones como el paladar hendido. Sin embargo, no todas las mutaciones afectan a la estabilidad de las proteínas. En el caso del síndrome de Rett, un trastorno neurológico grave, las mutaciones no desestabilizan la proteína MECP2, pero sí influyen en su capacidad para unirse al ADN y regular otros genes, lo que interfiere en el desarrollo cerebral.

Un avance en el desarrollo de una medicina más personalizada

“Revelamos, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular”, ha señalado el Dr. Antoni Beltran, autor principal del estudio, en una nota publicada por el CRG. “Al distinguir si una mutación desestabiliza una proteína o altera su función sin afectar la estabilidad, podemos crear estrategias de tratamiento más precisas. Esto podría significar la diferencia entre desarrollar fármacos que estabilicen una proteína versus aquellos que inhiben una actividad perjudicial. Es un paso significativo hacia la medicina personalizada”, añade.

Además, los científicos descubrieron que la forma en que las mutaciones causan enfermedades está relacionada con si el trastorno es dominante o recesivo. Las mutaciones recesivas tienden a desestabilizar proteínas, mientras que las dominantes suelen alterar su función sin comprometer su estabilidad.

El avance fue posible gracias a la creación del ‘Dominioma Humano 1’, una biblioteca que recopila más de medio millón de variantes de proteínas humanas. Este catálogo, el más grande de su tipo hasta la fecha, incluye 522 dominios proteicos, que son las regiones funcionales de las proteínas.

“Al distinguir si una mutación desestabiliza una proteína o altera su función sin afectar la estabilidad, podemos crear estrategias de tratamiento más precisas. Es un paso significativo hacia la medicina personalizada”

Los investigadores introdujeron mutaciones en estos dominios y las estudiaron en células de levadura. Si la mutación permitía que la proteína fuera estable, la levadura crecía bien; si no, su crecimiento era limitado. Este método permitió identificar a las mutaciones que desestabilizan las proteínas. Aunque este catálogo cubre solo el 2,5% de las proteínas humanas conocidas, los datos obtenidos permiten extrapolar patrones a proteínas similares, lo que amplía su utilidad.

El estudio tiene limitaciones, ya que analizó dominios de proteínas de forma aislada, sin considerar cómo interactúan dentro de las células humanas. Por ello, los investigadores planean ampliar el análisis a proteínas completas para obtener una visión más precisa de los efectos de las mutaciones. “En última instancia, queremos mapear los efectos de cada posible mutación en cada proteína humana. Es un esfuerzo ambicioso que puede transformar la medicina de precisión”, concluye el Dr. Ben Lehner, investigador del CRG.

Fuente: Centro de Regulación Genómica (CRG)