Revelan cómo se camufla el chikungunya para evadir la respuesta inmune

El virus que provoca la fiebre de chikungunya necesita una proteína para replicarse, cuya estructura atómica acaba de ser desvelada por una investigación internacional en la que ha participado el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). En el estudio, que se ha publicado en Nature, se han descubierto características atómicas muy detalladas de la estructura de la proteína, que podrían ayudar a desarrollar moléculas con capacidad terapéutica para combatir esta enfermedad tropical, para la que actualmente no hay vacuna ni un tratamiento específico.

La fiebre chikungunya se transmite por la picadura del mosquito tigre, y los primeros casos de contagio en España se detectaron en 2019 de forma aislada. La fiebre, que suele aparecer súbitamente, y los dolores articulares muy debilitantes son síntomas habituales de la enfermedad, y aunque por lo general desaparecen en unos días también es posible que duren semanas, meses o incluso años.

Cómo escapa el virus chikungunya al sistema inmune

Las maquinarias de replicación de varias familias virales, como la del virus chikungunya, el dengue o el coronavirus, se encuetran en las membranas internas de las células infectadas para permitir la producción de ARN viral. La nsP1 (proteína no estructural uno) del virus chikungunya es la responsable de la invasión de estas membranas, así como del camuflaje de los genomas virales, que son confundidos con la información genética de la célula. Esta estrategia evita la degradación del ARN viral y también que se produzca una respuesta de defensa celular frente al virus en las primeras fases de la infección, lo que hace posible su progresión.

La estrategia del virus chikungunya evita la degradación del ARN viral y que se produzca una respuesta de defensa celular frente al virus en las primeras fases de la infección

Los investigadores han utilizado técnicas de microscopía electrónica para observar la estructura de la proteína nsP1 con una resolución sin precedentes (hasta 2.6 Angstroms). La molécula forma macrocomplejos de 12 proteínas distribuidas en forma de poro que se unen a la membrana celular en el interior de la celula y dan acceso a los compartimentos donde los virus esconden sus genomas.

Juan Reguera, investigador responsable del proyecto, del INSERM, ha explicado que “los poros controlan el acceso a los orgánulos de replicación viral y aseguran el etiquetado del ARN en su camino hacia el citoplasma. La estructura revela con gran detalle los mecanismos de unión de las membranas, el ensamblaje de las proteínas y cómo se activa el proceso que conduce al camuflaje del ARN viral”.

Los coronavirus podrían usar el mismo mecanismo

Estos científicos también han observado que la proteína nsP1 solo es activa cuando se ensambla en las membranas celulares. Este mecanismo regulador le permite hacer el trabajo correcto en el lugar adecuado y redefine los complejos de replicación del virus chikungunya como verdaderos reactores capaces de procesar simultáneamente hasta 12 moléculas de ARN, lo que podría explicar elevada capacidad infectiva.

"Posiblemente los coronavirus utilicen un mecanismo similar, ya que también llevan a cabo la replicación y el camuflaje de sus ARNs en orgánulos membranosos"

“Podríamos impedir la proliferación del virus si encontramos la forma de evitar la formación de estos complejos con pequeñas moléculas que interfieran en la unión”, afirma Reguera, que añade que “posiblemente los coronavirus utilicen un mecanismo similar, ya que también llevan a cabo la replicación y el camuflaje de sus ARNs en orgánulos membranosos".

“Los antivirales actuales están diseñados para proteínas individuales o pequeños complejos aislados, la determinación de esta estructura permitirá el análisis de estos antivirales en un contexto fisiológico más real donde la proteína esta asociada en macrocomplejos a las membranas, como durante la infección”, apunta Reguera.

Este trabajo es fruto de la colaboración entre el servicio de criomicroscopía electrónica del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), el Centro Nacional de Investigación Científica de Francia (CNRS), la Universidad de Aix-Marsella (AMU) y el Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas de Francia (INSERM).

El CNB-CSIC es uno de los pocos centros del sur de Europa que posee la última tecnología de criomicroscopía electrónica. Por este motivo, varios grupos de investigación de Marsella han establecido una Red Mediterránea para el estudio de la criomicroscopía electrónica en Madrid. "Esta colaboración ha sido fundamental para la obtención de estos resultados, y somos muy afortunados de haber tenido acceso a equipos de última generación en España", afirma Rhian Jones, investigadora participante en el trabajo, del CNRS.

Fuente: Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)