Crohn y colitis ulcerosa: hallan la causa cardinal de EII y cómo tratarla

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) incluye un grupo de patologías crónicas, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, que afectan sobre todo al intestino, pero también a otras partes del cuerpo, y cuya incidencia en España es de 16 casos cada 100.000 habitantes-año, según datos del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

La prevalencia de estas enfermedades está aumentando y conocer sus causas es fundamental para mejorar los tratamientos y reducir su impacto en la calidad de vida de los pacientes. Ahora, investigadores del Instituto Francis Crick, en colaboración con London’s Global University (UCL) y el Imperial College de Londres, han identificado una nueva vía biológica que es un factor clave en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y condiciones relacionadas, que puede ser tratada con medicamentos que ya están disponibles.

Actualmente millones de personas, alrededor del 5% de la población mundial, padecen una enfermedad autoinmune como la colitis o el Crohn, pero a pesar del aumento de los casos, los tratamientos existentes no funcionan para todos los pacientes y el desarrollo de nuevos medicamentos falla con frecuencia debido a que no se conocen bien las causas de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Los autores del nuevo estudio han identificado un punto débil en una región del ADN que desencadena la actividad de glóbulos blancos específicos, provocando inflamación y aumentando el riesgo de EII. Sus hallazgos se han publicado en la revista Nature y podrían servir como base al desarrollo de nuevas terapias para controlar la enfermedad inflamatoria intestinal.

Un nuevo objetivo terapéutico para combatir EII

Los investigadores exploraron un 'desierto génico' –una región del ADN que no codifica para proteínas– previamente asociada con la EII y otras enfermedades de tipo autoinmune y descubrieron que este desierto génico contiene un 'potenciador', una sección del ADN que actúa como un regulador para los genes cercanos, aumentando la cantidad de proteínas que producen. Comprobaron que este potenciador en particular estaba activo solo en macrófagos, un tipo de célula inmunitaria importante en la EII, y aumentaba la actividad de un gen llamado ETS2, con niveles más altos correlacionados con un mayor riesgo de enfermedad.

Mediante edición genética, los científicos demostraron que ETS2 era esencial para casi todas las funciones inflamatorias en los macrófagos, incluyendo varias que contribuyen directamente al daño tisular en la EII. Sorprendentemente, aumentar la cantidad de ETS2 en macrófagos inactivos los convirtió en células inflamatorias que se asemejaban a las de pacientes con EII. El equipo también descubrió que muchos otros genes previamente asociados con la EII forman parte de la vía de ETS2, lo que aporta una mayor evidencia de que es una causa principal de la enfermedad inflamatoria intestinal.

“Hemos descubierto una vía que parece desempeñar un papel importante en la EII y otras enfermedades inflamatorias y hemos demostrado que se puede abordar terapéuticamente”

Actualmente no existen medicamentos específicos que bloqueen ETS2, por lo que el equipo buscó fármacos que pudieran reducir indirectamente su actividad. Encontraron que los inhibidores de MEK, que son medicamentos ya prescritos para otras condiciones no inflamatorias, podían anular los efectos inflamatorios de ETS2. Los investigadores pusieron a prueba estos fármacos y descubrieron que no solo reducían la inflamación en macrófagos, sino también en muestras intestinales de pacientes con EII.

Debido a que los inhibidores de MEK pueden tener efectos secundarios en otros órganos, los investigadores están trabajando ahora con LifeArc –una organización de investigación médica sin ánimos de lucro– para encontrar formas de administrar estos inhibidores directamente a los macrófagos.

Una variante genética vinculada a la inflamación crónica

Lo curioso de la variante del potenciador de ETS2 relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal es que es muy común y aproximadamente el 95% de las personas con EII tienen una o dos copias de esta. Pontus Skoglund y Leo Speidel, del Laboratorio de Genómica Antigua del Crick, que estudia ADN antiguo, investigaron cuándo apareció por primera vez esta variante genética y averiguaron que es increíblemente antigua –entre 500.000 y un millón de años al menos– y que incluso estuvo presente en neandertales y otros humanos arcaicos.

Descubrieron que la razón por la cual esta variante sigue siendo tan común es porque la activación de ETS2 parece ser una parte importante de la respuesta temprana a infecciones bacterianas. Antes de los antibióticos, esto podría haber tenido un efecto protector durante las infecciones, lo que probablemente explica por qué muchos de nosotros todavía llevamos la variante de riesgo hoy en día, y por qué es aún más común en regiones con altas tasas de enfermedades infecciosas.

El Dr. James Lee, de la División de Medicina de la UCL, líder del grupo del Laboratorio de Mecanismos Genéticos de Enfermedades en Crick y gastroenterólogo consultor en el Royal Free Hospital, dijo: “La EII generalmente se desarrolla en personas jóvenes y puede causar síntomas graves que interrumpen la educación, las relaciones sociales, la vida familiar y el empleo. Se necesitan con urgencia mejores tratamientos”.

“Utilizando la genética como punto de partida, hemos descubierto una vía que parece desempeñar un papel importante en la EII y otras enfermedades inflamatorias. Es emocionante que hayamos demostrado que esto se puede abordar terapéuticamente y ahora estamos trabajando en cómo garantizar que este enfoque sea seguro y eficaz para tratar a las personas en el futuro”, añade el experto.

“La EII y otras enfermedades autoinmunes son realmente complejas, con múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales, por lo que encontrar una de las vías centrales y mostrar cómo se puede desactivar con un fármaco existente es un gran paso adelante”, concluye Christina Stankey, estudiante de doctorado en Crick y primera autora junto con Christophe Bourges y Lea-Maxie Haag.