Hito médico: así ayudará el pangenoma humano a personalizar la medicina

El genoma humano es como un manual de instrucciones del organismo. En 2003 se consiguió un hito científico cuando el Proyecto Genoma Humano, en el que se habían invertido 3.000 millones de dólares, concluyó con un mapa que contenía la secuencia clave de nuestro ADN, que se completó en 2022. Estaba basado en un pequeño grupo de personas de origen europeo y no abarcaba la diversidad humana, pero ahora se acaba de publicar el primer borrador del pangenoma humano creado con las secuencias genéticas de 47 individuos procedentes de diferentes zonas del mundo, incluyendo todos los continentes salvo la Antártida, y que hace referencia al conjunto de genes de toda nuestra especie.

En la revista Nature se describe este primer borrador en una serie de tres artículos y uno complementario –recogido en Nature Biotechonology–, aunque el objetivo final del proyecto del Human Pangenome Reference Consortium es incluir material genético de 350 personas en 2024. Todas las personas llevamos en el ADN dos copias de genes heredados de nuestros progenitores (uno de la madre y otro del padre), por lo que este pangenoma de referencia contiene información de 94 genomas de individuos de diferente origen étnico.

Los genomas individuales presentes en la referencia del pangenoma contienen información resuelta por haplotipos, lo que significa que puede distinguir con precisión los dos conjuntos parentales de cromosomas, una gran hazaña científica. Disponer de esta información ayudará a los científicos a comprender mejor cómo se heredan varios genes y ciertas enfermedades.

“Este nuevo pangenoma mejorará sustancialmente el diagnóstico genético, tanto el de las enfermedades raras como, especialmente, de las enfermedades complejas"

“Estamos introduciendo más diversidad y equidad en la referencia mediante el muestreo de diversos seres humanos e incluyéndolos en esta estructura que todos pueden usar”, ha declarado Benedict Paten, director asociado del Instituto de Genómica Santa Cruz de la Universidad de California y uno de los líderes del proyecto. “Un genoma no es suficiente para representar a todos; el pangenoma será, en última instancia, algo inclusivo y representativo” porque proporciona una imagen más completa y permitirá realizar análisis más precisos a la hora de caracterizar la variabilidad genética de la población con independencia de su origen, ha destacado este experto.

Pangenoma, un gran paso hacia la medicina personalizada

La elaboración del pangenoma ha sido posible gracias al desarrollo de técnicas computacionales avanzadas para alinear las múltiples secuencias del genoma en una sola referencia utilizable en una estructura llamada gráfico de pangenoma. Los métodos utilizados han conseguido que todos los genomas dentro de la referencia del pangenoma sean de una extremada calidad y precisión, cubriendo más del 99% de cada genoma humano con más del 99% de precisión.

El nuevo pangenoma ha revelado 119 millones de nuevas bases –cada una de las letras que componen el genoma–, y ha identificado nuevos alelos en regiones estructuralmente complejas del genoma que hasta ahora no figuraban en el genoma de referencia. Estas nuevas bases ayudarán a los investigadores a estudiar regiones del genoma para las que antes no había referencia y, potencialmente, podrán asociar variantes estructurales con enfermedades en futuros estudios.

En opinión de Gemma Marfany, Catedrática de Genética de la Universitat de Barcelona (UB) y jefa de grupo del CIBERER, en declaraciones a SMC España: “Se sabía que una gran parte de la diversidad genética humana reside en las variantes estructurales (grandes duplicaciones y deleciones), más que en las variantes puntuales. Este nuevo pangenoma ha descubierto hasta 1.115 nuevas duplicaciones añadiendo cerca de 119 millones de bases al genoma humano (que contiene 3.300 millones de bases), lo que supone una mejora sustancial en cantidad y en calidad”.

La investigadora añade que, sin embargo, existen ciertas limitaciones que tener en cuenta: “Solo han podido secuenciar el genoma completo de 47 personas de muy distintos orígenes (el 51%, africanos (que son los más diversos genéticamente), 34% de genomas americanos, 13%, asiáticos y solo un 2% de europeos –los menos porque son los más representados en datos genómicos–). Aunque es un gran avance, no pueden representar toda la variabilidad genética humana. Los investigadores proponen secuenciar 350 genomas más, para incrementar representatividad y diversidad genética. Por otra parte, existe todavía un error relativamente alto en la secuenciación. Aunque este error es de una base cada 200.000 bases, como se secuencian miles de millones de bases por individuo, existe todavía un error asociado que hay que tener en cuenta y mejorar en el futuro”.

“Este nuevo pangenoma va a devenir en el nuevo genoma humano de referencia que los investigadores utilizaremos en nuestra actividad diaria. Mejorará sustancialmente el diagnóstico genético, tanto el de las enfermedades raras como, especialmente, de las enfermedades complejas, en que las variantes estructurales han sido un caballo de batalla, ya que no eran fácilmente detectables con el genoma de referencia actual y las técnicas usadas hasta el momento. Se desarrollarán nuevos algoritmos que permitirán una mayor precisión en el diagnóstico”.

En declaraciones a Science, Heidi Rehm, genetista del Hospital General de Massachusetts, el nuevo pangenoma también podría ser un gran avance para las enfermedades genéticas raras. Estas condiciones son difíciles de estudiar porque las mutaciones que las causan podrían no aparecer en la última edición que se hizo del genoma humano en 2017 (conocida como GRCh38). El pangenoma, dice, podría ser una mejor herramienta para identificar tales mutaciones genéticas y diagnosticar a los pacientes. “Eso es significativo”.

“No se trata de un salto conceptual, sino de un avance sustancial en precisión. Cuanto mayor conocimiento tengamos sobre nuestro genoma, mayor precisión en las inferencias genéticas derivadas del análisis de nuestro genoma, particularmente, en referencia a la medicina de precisión, también llamada medicina personalizada”, concluye Marfany.