Izpisua logra regenerar el hígado dañado de forma rápida y segura

Retrasar el proceso de envejecimiento y sus enfermedades asociadas es el reto que se ha propuesto el equipo de científicos liderado por el Dr. Juan Carlos Izpisua Belmonte, catedrático extraordinario de Biología del Desarrollo de la Universidad Católica San Antonio (UCAM). De hecho, recientemente publicaron una investigación que demostraba que era posible revertir los signos del envejecimiento en ratones utilizando cuatro moléculas de reprogramación celular –Oct-3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc, denominadas ‘factores de Yamanaka’–, que pueden enlentecer el proceso de envejecimiento y mejorar la capacidad de regeneración del tejido muscular.

Ahora, estos investigadores han logrado mejorar y acelerar la regeneración del hígado dañado en ratones, un hito que podría contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos para curar enfermedades hepáticas. Y es que mientras algunos vertebrados como peces o salamandras pueden regenerar sus órganos de forma eficaz, los mamíferos no tenemos la misma capacidad.

En esta nueva investigación, que se ha publicado en Cell Reports, han logrado rejuvenecer parcialmente las células del hígado, permitiendo que regeneren con rapidez el tejido dañado. Los resultados obtenidos proceden de un proyecto promovido y financiado por la UCAM, y muestran que el empleo de moléculas de reprogramación mejora el crecimiento celular y la regeneración del tejido hepático en ratones.

“Nuestros hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias para curar infecciones, cánceres, enfermedades genéticas del hígado o enfermedades metabólicas como la esteatosis hepática”.

“Estamos entusiasmados con los avances conseguidos en la reparación de células de hígados dañados porque, algún día, enfoques como este podrían utilizarse para regenerar hígados completos”, ha declarado el Dr. Izpisua Belmonte. “Nuestros hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias para curar infecciones, cánceres, enfermedades genéticas del hígado o enfermedades metabólicas como la esteatosis hepática”.

Objetivo: mejorar la regeneración hepática sin provocar cáncer

En este nuevo estudio, los investigadores han utilizado los ‘factores de Yamanaka’ para aumentar el tamaño del hígado y mejorar su función, prolongando además el tiempo en el que los ratones han disfrutado de una buena salud. El proceso de reprogramación que han usado consiste en convertir parcialmente las células hepáticas maduras en células ‘más jóvenes’, lo que propicia el crecimiento y la función celular.

El reto que necesitan resolver los científicos que investigan en este ámbito es aprender a controlar la expresión de los ‘factores de Yamanaka’ para rejuvenecer las células y mejorar su función, pero evitando posibles efectos adversos no deseados, ya que algunas de estas moléculas pueden desencadenar un crecimiento celular descontrolado, como ocurre en el caso del cáncer.

“De la mano del Dr. Izpisua Belmonte conseguimos resolver este problema aplicando los ‘factores de Yamanaka’ durante cortos periodos de tiempo. Se administró el tratamiento a los ratones durante solo un día” –explica Estrella Núñez, coautora del artículo y vicerrectora de Investigación de la UCAM–, “a continuación, el equipo realizó un seguimiento de la actividad de las células hepáticas parcialmente reprogramadas tomando muestras periódicas y vigilando de cerca cómo se dividían las células con el paso del tiempo. Incluso después de nueve meses, aproximadamente un tercio de la vida de los ratones, ninguno de ellos tenía tumores”.

“Los ‘factores de Yamanaka’ son realmente un arma de doble filo”, asegura Tomohaki Hishida, primer autor del trabajo. “Por un lado, tienen el potencial de mejorar la regeneración del tejido dañado del hígado, y por otro tienen el inconveniente de que pueden generar tumores. Descubrir que nuestro protocolo de inducción a corto plazo tiene los efectos buenos, pero no los malos, es importante: mejora la regeneración hepática y no genera cáncer”.

Al estudiar este mecanismo de reprogramación en cultivos celulares en el laboratorio se ha descubierto también que un gen llamado Top2a, que está implicado en la reprogramación de las células hepáticas, es muy activo un día después del tratamiento a corto plazo con los factores de Yamanaka. Top2a codifica la topoisomerasa 2a, enzima que ayuda a desenrollar las dos cadenas de ADN para que se puedan expresar los genes. “Cuando bloqueamos este gen, disminuyeron los niveles de topoisomerasa 2a y se redujo 40 veces la tasa de reprogramación celular, lo que dio lugar a muchas menos células jóvenes”, explica Rubén Rabadán, coautor del trabajo e investigador postdoctoral de la UCAM. El papel exacto que desempeña el gen Top2a en este proceso continúa estudiándose.

“Todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos comprender plenamente las bases moleculares que subyacen a los procesos de reprogramación del rejuvenecimiento celular”, destaca el Dr. Izpisua, que también es profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, donde ostenta la Cátedra Roger Guillemin, y director de Instituto en Altos Labs, Inc, “lo que es imprescindible para poder desarrollar tratamientos médicos eficaces para revertir los efectos de las enfermedades humanas”.