Descubren cómo una proteína clave regula el colesterol malo

Los niveles elevados de colesterol aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. El colesterol malo o LDL (lipoproteínas de baja densidad) se puede acumular en la sangre y provocar numerosos problemas de salud, incluso una angina de pecho o un infarto de miocardio. Ahora, una nueva investigación ha descubierto una primicia a nivel mundial: el mecanismo molecular por el que la proteína PCSK9 degrada los receptores de lipoproteínas de baja densidad, las partículas más altas de colesterol en la sangre.

Los resultados del estudio se han publicado en la revista Molecular Metabolism y constituyen un importante avance en la comprensión de los mecanismos relacionados con las enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer que se podría aplicar en el tratamiento de estas patologías y de las metástasis.

El estudio ha sido liderado por el Dr. Nabil G. Seidah, director de la Unidad de Investigación de Bioquímica Neuroendocrina del Instituto de Investigación Clínica de Montreal y profesor de la Universidad de Montreal, y ha contado con la colaboración de Carole Fruchart Gaillard y sus colegas del Departamento de Medicamentos y Tecnologías para la Salud de la Universidad de Paris-Saclay, así como con científicos del Departamento de Farmacia de la Universidad de Pisa, Italia.

El hallazgo sobre la regulación del colesterol mejora la comprensión de los mecanismos relacionados con las enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer

Los niveles de LDL y, por lo tanto, el colesterol asociado con ellos, están directamente modulados por la capacidad de los receptores de LDL (LDLR) para capturar LDL del torrente sanguíneo y dirigirlo principalmente a las células hepáticas. Por lo tanto, el LDLR de superficie lleva LDL a la célula, donde es capturado, y el LDLR regresa a la superficie para otro ciclo de captura.

Casos raros de hipercolesterolemia vinculados a la proteína PCSK9

La mayoría de los casos de hipercolesterolemia familiar se asocian a la disfunción de los receptores de LDL (LDLR). Pero casos más raros se han relacionado con la proteína PCSK9, que el laboratorio del Dr. Nabil G. Seidah descubrió en 2003. La PCSK9 también se encuentra en la sangre, donde se une a las LDLR y promueve su degradación por parte de las células hepáticas, evitando que salgan a la superficie para obtener LDL. Algunos pacientes con hipercolesterolemia tienen “super PCSK9” que degrada los LDLR aún más rápido.

En los últimos años estos pacientes se han podido beneficiar de tratamientos de la hipercolesterolemia sumamente efectivos, que inhiben la función o reducen el nivel de la proteína PCSK9 en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, cantidades más altas de LDLR consiguen disminuir el colesterol LDL en más del 60%, en comparación con las estatinas convencionales.

El nuevo estudio ayuda a comprender el mecanismo por el cual la proteína PCSK9 conduce las LDLR a los lisosomas, donde las células se degradan y se reciclan. Los investigadores realizaron análisis estructurales que revelaron la formación de un complejo de cuatro proteínas LDLR, incluidas PCSK9, CAP1 y HLA-C.

HLA-C es una proteína clave del sistema inmunitario, que se ha demostrado que desempeña un papel esencial: dirige todo el complejo hacia los lisosomas. Permite el reconocimiento del “yo” y también estimula la actividad antitumoral de las células T. Al aumentar el nivel de HLA-C en la superficie de las células, la inhibición de PCSK9 tendría un efecto protector frente al crecimiento de tumores y metástasis asociadas. Según los autores del trabajo, su hallazgo puede favorecer el desarrollo de inhibidores que impidan la interacción de PCSK9 y HLA-C y bloqueen la función de PCSK9 en LDLR y HLA-C.