Descubren cómo los melanomas “rompen genes” para resistir ante la terapia

El melanoma constituye la forma más agresiva y letal de cáncer de piel y sus tasas de incidencia están aumentando a nivel mundial, por lo que resulta clave desarrollar tratamientos más eficaces para reducir la carga sanitaria de esta enfermedad. Recientemente se ha producido un significativo avance para combatir estos tumores: el empleo de pruebas genéticas para identificar mutaciones específicas que pueden ser el objetivo de tratamientos más personalizados y efectivos.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma presentan mutaciones en el gen BRAF. Este gen normalmente produce una proteína que regula el crecimiento celular, pero las mutaciones pueden provocar un crecimiento y división celular descontrolados, lo que ocurre en varios tipos de cáncer, incluido el melanoma, como explica un estudio español realizado en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona.

La identificación de mutaciones en el gen BRAF ha propiciado el desarrollo de terapias dirigidas para inhibir su función. Durante los últimos diez años, una de las opciones de tratamiento estándar para el melanoma ha sido el ataque simultáneo a las mutaciones en los genes BRAF y MEK. Estos genes forman parte de la vía de señalización MAPK, que se altera en el cáncer para permitir un crecimiento descontrolado. Atacar dos puntos críticos diferentes de esta cadena de dominó ayuda a ralentizar o detener el crecimiento del cáncer.

A pesar de las buenas respuestas iniciales al uso combinado de los inhibidores de primera generación, aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma y mutaciones en BRAF recaen dentro del primer año. El cáncer desarrolla resistencia a los fármacos, encontrando otras formas de reactivar la vía MAPK a través de mecanismos que aún se comprenden poco.

“La resistencia a los fármacos contra el melanoma es un problema clínico grave, ya que ocurre en casi todos los pacientes con mutaciones en BRAF bajo terapia con inhibidores de BRAF/MEK, y existen pocas o ninguna alternativa terapéutica. Es urgente entender los diversos mecanismos subyacentes y encontrar nuevas estrategias para enfrentar esta carrera armamentista en constante evolución”, dice el Dr. Francisco Aya Moreno, oncólogo con formación médica y reciente doctorado en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona.

Mejorar la eficacia de las terapias de primera línea contra el melanoma

Un estudio publicado en Cell Reports ha desentrañado los mecanismos que permiten a las células cancerosas desarrollar resistencia a la terapia dirigida. El estudio encontró que, en respuesta al tratamiento, los melanomas pueden “romper” partes de su gen BRAF, conocidas como deleciones genómicas, y crear versiones alternativas de la proteína (altBRAFs) que carecen de las regiones objetivo de los inhibidores de BRAF, reactivando la vía MAPK y haciendo que los fármacos sean menos efectivos. Este hallazgo fue consistente a través de diversos modelos de laboratorio y muestras de tumores de pacientes.

Estos descubrimientos son importantes porque se pensaba que los altBRAFs se producían a través del empalme alternativo, proceso por el cual las células utilizan el mismo gen para sintetizar diferentes proteínas. El descubrimiento de que son las deleciones genómicas, y no el empalme, las responsables, representa un cambio con respecto a las propuestas anteriores de usar fármacos que se dirigen al empalme como estrategia terapéutica.

“Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAFs y estos ayudan al cáncer a resistir el tratamiento, pero no comprendimos bien el mecanismo detrás de su creación. Saber que las deleciones genómicas son la causa abre nuevas vías para desarrollar terapias que podrían ayudar de manera más efectiva a los pacientes con mutaciones en BRAF”, explica el Profesor de Investigación ICREA Juan Valcarcel, coautor del estudio e investigador en el Centro de Regulación Genómica.

Los melanomas pueden desarrollar de forma natural mecanismos que imitan la resistencia a los fármacos, incluso sin haber estado expuestos a ellos

Sorprendentemente, los investigadores encontraron evidencia de las mismas deleciones genómicas en melanomas que aún no habían sido tratados. En otras palabras, los melanomas pueden desarrollar de forma natural mecanismos que imitan la resistencia a los fármacos, incluso sin haber estado expuestos a ellos. Identificar y atacar estos mecanismos de resistencia temprana a través de pruebas genéticas profundas en un entorno clínico antes de comenzar el tratamiento podría mejorar la eficacia de las terapias de primera línea.

Además, análisis posteriores revelaron que las deleciones genómicas podrían ser un mecanismo más extendido de oncogénesis y resistencia de lo que se pensaba anteriormente. Aunque es poco común, los investigadores encontraron evidencia de altBRAFs en melanomas con un gen BRAF funcional normal, así como en otros tipos de cáncer incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de riñón y cáncer de próstata. Estos hallazgos podrían aumentar la población de pacientes que se benefician de tratamientos dirigidos que actualmente están en desarrollo clínico.

“Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores de RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un espectro más amplio, por lo que podrían potencialmente inhibir la función de los altBRAFs. Los ensayos clínicos que evalúan su eficacia también deberían ampliarse para incluir a pacientes con melanoma con un gen BRAF funcionando con normalidad, y posiblemente a otros tipos de cáncer que expresen altBRAFs”, explica el Dr. Aya Moreno.

“Ha sido inestimable la oportunidad de abordar esta investigación con la perspectiva de un médico y de un científico. Nos permitió descubrir no solo cómo los melanomas crean resistencia al tratamiento, sino también cómo este conocimiento podría conducir a terapias más eficaces para los pacientes. Esta fusión de diferentes conocimientos es vital para lograr un progreso real en nuestra lucha contra el cáncer”, concluye el Dr. Aya Moreno.

Fuente: Centro de Regulación Genómica (CRG)