COVID-19: encuentran una alternativa a Spike como diana farmacológica

La aparición de nuevas variantes del coronavirus, como la subvariante de ómicron BQ.1 y su versión BQ.1.1 (denominadas Tifón y Perro del infierno, respectivamente), que han mostrado resistencia frente a la inmunidad proporcionada por las vacunas o infecciones por SARS-CoV-2 previas, y que parecen ser muy contagiosas, pone de manifiesto la necesidad de continuar investigando para desarrollar tratamientos contra el COVID-19 más eficaces.

Las proteínas que se encuentran en la superficie del coronavirus o que intervienen en su replicación han sido las dianas terapéuticas preferidas, como ha ocurrido con la proteína spike, a la que se dirigen las vacunas ARN mensajero. Sin embargo, una investigación liderada por la Universidad de Ginebra (UNIGE) y que ha contado con la colaboración de la Universidad de Barcelona y el University College London (UCL), ha descubierto que la proteína no estructural Nsp1 tiene un “bolsillo oculto” en su superficie que podría convertirse en un objetivo potencial de los fármacos, un hallazgo que abre una nueva vía para crear terapias innovadoras contra el SARS-CoV-2 y otros coronavirus.

La proteína Nsp1 del coronavirus facilita la infección

Además de la conocida proteína espiga o spike del SARS-CoV-2, que es la que hace que tenga forma de corona, el virus elabora otras proteínas “no estructurales”, utilizando para ello los recursos de nuestras células después de penetrar en ellas. Existen 16 de ellas, que son fundamentales para la replicación del virus, y algunas de las cuales ya se han estudiado con el objetivo de desarrollar nuevos medicamentos, pero los científicos no habían prestado mucha atención a la proteína Nsp1 porque aparentemente no existían cavidades en su superficie a las que anclar un potencial fármaco.

La proteína Nsp1 es un importante agente infeccioso del SARS-CoV-2 que impide la respuesta inmunitaria y estimula la producción de proteínas virales

“Nsp1 es, sin embargo, un importante agente infeccioso del SARS-CoV-2”, afirma Francesco Luigi Gervasio, profesor titular de la Sección de Ciencias Farmacéuticas y el Instituto de Ciencias Farmacéuticas Ciencias de Suiza Occidental de la Facultad de Ciencias de UNIGE, y en el Departamento de Química y el Instituto de Estructuras y Biología Molecular en la UCL. “Esta pequeña proteína viral bloquea selectivamente ribosomas, las fábricas de proteínas de nuestras células, haciéndolas inutilizables por nuestras células y, por lo tanto, impidiendo la respuesta inmunitaria. Al mismo tiempo, a través de los ribosomas, Nsp1 estimula la producción de proteínas virales”.

El equipo del profesor Gervasio, en colaboración con la UCL y la Universidad de Barcelona, encontró una cavidad “oculta” en la superficie de Nsp1, que podría ser el objetivo de futuros medicamentos contra el SARS-CoV-2. “Para descubrir este bolsillo críptico y parcialmente oculto, llevó a cabo simulaciones utilizando algoritmos que desarrollamos”, ha explicado Alberto Borsatto, asistente de investigación y docencia de la Sección de Ciencias Farmacéuticas y el Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Suiza Occidental de la Facultad de Ciencias de la UNIGE, y primer autor del estudio. “Entonces, para confirmar que este ‘bolsillo’ podría ser utilizado como diana farmacológica, utilizamos técnicas de cribado experimental de cristalografía de rayos X”.

Los investigadores probaron muchas moléculas pequeñas que potencialmente podrían unirse a la cavidad Nsp1 (detección experimental) e identificaron una en concreto –5 acetil aminoindano o 2E10– que también permitió la determinación de la disposición espacial de los átomos que componen la cavidad (por cristalografía). Estos datos resultan esenciales como base para el desarrollo de nuevos fármacos. Los resultados del trabajo se han publicado en la revista eLife.

“Estos resultados allanan el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos apuntando a la proteína Nsp1, no solo contra el SARS-CoV-2 y sus variantes, sino también contra otros coronavirus en los que Nsp1 está presente”, concluye Francesco Luigi Gervasio. En lo que respecta al método desarrollado para revelar el bolsillo oculto de Nsp1, también podría emplearse para descubrir nuevas cavidades en la superficie de otras proteínas que todavía son desconocidas para los científicos.

Fuente: UNIGE