Variantes genéticas asociadas al alzhéimer ligadas a morir por COVID

El COVID-19 que ha resultado letal para algunas personas o les ha provocado secuelas a largo plazo –incluso aunque no presentaran factores de riesgo o patologías previas– pasa desapercibido o con solo algunos síntomas leves en otras, y los científicos siguen investigando para determinar por qué ocurre esto y la genética podría tener mucho que ver al respecto, ya que un nuevo estudio ha encontrado que una variante genética común que se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer puede aumentar el riesgo de morir por COVID.

En concreto, los autores del trabajo han demostrado que los ratones con variantes genéticas previamente asociadas al alzhéimer tenían más probabilidades de morir si se infectaban con el coronavirus. Y un análisis retrospectivo indica que las personas con esas mismas variantes genéticas tenían más probabilidades de haber fallecido por COVID durante la pandemia. Se estima que el 3% de la población mundial posee estas variantes genéticas, y por ello los hallazgos del trabajo, que se han publicado en Nature, pueden tener implicaciones para cientos de millones de personas.

“Está claro que la edad, el sexo y ciertas condiciones previas, como la diabetes, aumentan el riesgo de resultados perjudiciales, pero estos factores no explican completamente el espectro de resultados de COVID”, ha afirmado Sohail Tavazoie, profesor Leon Hess en la Universidad Rockefeller. “Esta es la primera vez que vemos una variante genética tan común asociada con la mortalidad por COVID”.

Cómo influye el gen APOE en diversas enfermedades

En el laboratorio de Tavazoie habían estudiado previamente un gen llamado APOE que interviene en la metástasis del cáncer. Demostraron que el gen evita la propagación del melanoma y regula las respuestas inmunitarias antitumorales, y tras ello empezaron a analizar pormenorizadamente sus diferentes formas, o alelos. La mayoría de las personas tienen un formulario llamado APOE3, pero el 40% de la población tiene al menos una copia de la variante APOE2 o APOE4. Los individuos con APOE2 o APOE4 producen proteínas que difieren de la proteína APOE3 en uno o dos aminoácidos, lo que supone una diferencia clave.

“El genotipo APOE afecta a los resultados de COVID de dos maneras: al modular la respuesta inmune y al evitar que el SARS-CoV-2 infecte las células”

Las personas con APOE4 tienen más riesgo de desarrollar alzhéimer y aterosclerosis, y Tavazoie y Benjamin Ostendorf, becario postdoctoral en su laboratorio, han demostrado que APOE4 y APOE2 influyen en la respuesta inmunitaria contra el melanoma. Decidieron investigar entonces si las variantes de APOE podrían afectar también a los resultados de COVID. “Habíamos mirado solo las enfermedades no infecciosas, pero ¿y si las variantes de APOE también hicieran a las personas vulnerables a un agente infeccioso, como el SARS-CoV-2? ¿Podrían causar diferentes respuestas inmunitarias contra un virus?”.

A continuación modificaron a más de 300 ratones para que portaran APOE humano y los expusieron a una versión del SARS-CoV-2 adaptada a ratones, lo que les permitió descubrir que los ratones con APOE4 y APOE2 tenían más probabilidades de morir que aquellos con el alelo APOE3 más común. “Los resultados fueron sorprendentes”, ha dicho Ostendorf. “Una diferencia en solo uno o dos aminoácidos en el gen APOE fue suficiente para causar diferencias importantes en la supervivencia de los ratones que presentaban COVID”.

También encontraron mayor replicación viral en los pulmones de los ratones con APOE2 y APOE4, así como más signos de inflamación y daño tisular. A nivel celular, observaron que APOE3 parecía reducir la cantidad de virus que se introducían en la célula, mientras que las respuestas inmunitarias de los animales con las otras variantes eran menos potentes contra el virus. “Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que el genotipo APOE afecta a los resultados de COVID de dos maneras” –explica Ostendorf–, “al modular la respuesta inmune y al evitar que el SARS-CoV-2 infecte las células”.

Las vacunas también protegen a las personas con estas variantes genéticas

Posteriormente los investigadores recurrieron a estudios humanos retrospectivos, y en un análisis de 13.000 pacientes en el Biobanco del Reino Unido encontraron que las personas con dos copias de APOE4 o APOE2 tenían más probabilidades de morir de COVID que aquellas con dos copias de APOE3. (Aproximadamente el 3% de las personas tienen dos copias de APOE2 o APOE4, lo que supone unos 230 millones de personas en todo el mundo).

Tavazoie ha destacado que no hay evidencia de que el 40% de las personas que portan solo uno de estos alelos estén en mayor riesgo, y añade que aquellos con dos alelos APOE2 o APOE4 probablemente tengan menos riesgo en la actualidad de lo que indican los datos. “La vacunación cambia el panorama”, explica. “Los datos del Biobanco del Reino Unido abarcan la duración de la pandemia, y muchas de las personas que murieron al principio probablemente habrían estado protegidas si hubieran sido vacunadas”.

Si las nuevas investigaciones confirman un vínculo entre APOE y la gravedad del COVID, los médicos podrían recomendar que las personas con APOE4 o APOE2 tengan prioridad para vacunarse y recibir dosis de refuerzos y terapias antivirales. APOE se puede detectar de forma sencilla y económica, y muchas personas ya conocen sus variantes de APOE porque existen pruebas genéticas comerciales como 23andMe que las utilizan para medir el riesgo de alzhéimer.

Tavazoie también tiene intención de analizar cómo interactúa APOE con varios sistemas biológicos, ya que el vínculo entre APOE4, alzhéimer y COVID, por ejemplo, sugiere la posibilidad de que este gen pueda desempeñar un papel en las complicaciones neurocognitivas que manifiestan algunos pacientes con COVID. “Queremos comprender mejor la función de APOE mediante el estudio de cómo da forma al comportamiento de las células en estos contextos dispares de cáncer, demencia y ahora infección viral”, concluye.