Descubren cómo funciona el 'interruptor del hambre' en el cerebro

Científicos del Instituto Weizmann de Ciencias de Israel han descubierto, gracias a una estructura en 3D, cómo un interruptor molecular único en nuestro cerebro hace que nos sintamos llenos, un hallazgo que puede ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad.

Y es que, son muchas las personas que tienen dificultades para controlar el apetito, independientemente de lo que coman, pero especialmente les ocurre a aquellas personas con defectos genéticos en los controles del apetito del cerebro, un problema que con frecuencia desemboca en obesidad severa. Ahora, un equipo de investigadores, que aglutina a científicos del Instituto de Ciencias Weizmann, la Universidad Queen Mary de Londres y la Universidad Hebrea de Jerusalén, ha revelado cómo funciona el receptor de melanocortina 4 (MC4), el interruptor principal del hambre en el cerebro.

En el estudio, publicado en Science, aclaran también cómo este interruptor es activado por la setmelanotida (Imcivree), un fármaco aprobado recientemente para el tratamiento de la obesidad grave causada por ciertos cambios genéticos. El MC4 es un objetivo principal al que se dirigen medicamentos contra la obesidad, como setmelanotida, precisamente porque se considera un interruptor maestro: encenderlo puede controlar el hambre y evitar todas las demás señales relacionadas con la energía. Pero hasta ahora se desconocía cómo funciona exactamente este interruptor del hambre.

Así se enciende y apaga el interruptor maestro del hambre

Este receptor MC4 está presente en una región del cerebro llamada hipotálamo, dentro de un grupo de neuronas que calculan el balance energético del cuerpo procesando una variedad de señales metabólicas relacionadas con la energía. El MC4 suele estar activado, o encendido, y envía indicaciones que hacen que nos sintamos llenos, lo que significa que, desde la perspectiva del cerebro, nuestro estado predeterminado es la saciedad. Pero cuando nuestros niveles de energía bajan, el grupo hipotalámico produce una hormona de “hora de comer” que inactiva o apaga el receptor MC4, enviando una señal de “tener hambre”. Después de comer, se libera una segunda hormona “Estoy lleno”, que se une al mismo sitio activo en el MC4, reemplazando la hormona del hambre y volviendo a encender el receptor, devolviéndonos al estado de saciedad predeterminado.

El estudio descubrió la estructura 3D del receptor MC4, mediante el uso de avances recientes en microscopía electrónica criogénica. La estructura 3D reveló que setmelanotide activa el receptor MC4 al entrar en su sitio de unión, presionando directamente el interruptor molecular que hace que nos sintamos llenos, incluso más potente que la hormona natural de la saciedad. También resultó que el fármaco tiene un ayudante sorprendente: un ión de calcio que se úne y mejora la unión del fármaco al receptor. En experimentos bioquímicos y computacionales, los científicos encontraron que, de manera similar a la droga, el calcio también ayuda a la hormona natural de la saciedad.

El Dr. Peter McCormick, de Farmacología Molecular, dijo: “Esta es la primera vez que se detecta este receptor en acción. Curiosamente, descubrimos que el calcio ayudó a la hormona de la saciedad a activar el receptor MC4 mientras interfiere con la hormona del hambre y reduce su actividad”.” Este “fue un hallazgo verdaderamente inesperado”, agregó el Dr. Moran Shalev-Benami del Departamento de Química y Biología Estructural del Instituto Weizmann. “Aparentemente, la señal de saciedad puede competir con éxito con la señal de hambre porque se beneficia de la ayuda del calcio, que ayuda al cerebro a restaurar la sensación de 'estoy lleno' después de comer”.

Una puerta a tratamientos frente a la obesidad más eficaces

La estructura de MC4 también reveló que la entrada del fármaco provoca cambios estructurales en el receptor; estos cambios parecen iniciar las señales dentro de las neuronas que conducen a la sensación de plenitud. El estudio ha explicado cómo las mutaciones en el receptor MC4 pueden interferir con esta señalización, provocando un hambre interminable y, en última instancia, obesidad.

Además, los científicos han identificado puntos críticos que distinguen de manera crucial al MC4 de receptores similares de la misma familia. Esto debería permitir diseñar medicamentos que se unan solo al MC4, evitando los efectos secundarios que pueden ser causados ​​por interacciones con otros receptores.  

“Nuestros hallazgos pueden ayudar a desarrollar medicamentos contra la obesidad mejorados y más seguros que se dirijan a MC4R con mayor precisión”, dijo el Dr. Shalev-Benami. El Dr. McCormick agregó: “Nuestros datos ayudarán a informar qué pacientes podrían responder a la terapia actual, además de sentar las bases para medicamentos más mejorados y más específicos en el futuro”.

Fuente: Instituto Weizmann de Ciencias