Una molécula natural ayuda a adelgazar sin los efectos secundarios de Ozempic

La semaglutida se ha popularizado por ser el principio activo de los medicamentos Ozempic y Wegovy que facilitan el control de los niveles de glucosa en sangre y la pérdida de peso, pero ahora le ha salido un serio competidor, ya que un grupo de investigadores ha identificado una molécula natural que también puede ayudar a adelgazar, pero no tiene los efectos secundarios que se han asociado a estos fármacos.

Esta molécula ha sido descubierta por investigadores de Stanford Medicine1 y parece tener efectos similares a la semaglutida en la supresión del apetito y la reducción del peso corporal. En las pruebas realizadas en animales también demostraron que funcionaba sin provocar algunos de los efectos adversos del fármaco, como náuseas, estreñimiento y pérdida significativa de masa muscular.

La molécula recién descubierta se denomina BRP y actúa a través de una vía metabólica separada, pero similar, activando diferentes neuronas en el cerebro, lo que aparentemente ofrece un enfoque más específico para la reducción del peso corporal. "Los receptores a los que se dirige la semaglutida se encuentran en el cerebro, pero también en el intestino, el páncreas y otros tejidos", ha explicado la profesora adjunta de patología Katrin Svensson, en una nota publicada por el centro.

"Por eso, el Ozempic tiene efectos generalizados, como la ralentización del movimiento de los alimentos a través del tracto digestivo y la reducción de los niveles de azúcar en sangre. Por el contrario, el BRP parece actuar específicamente en el hipotálamo, que controla el apetito y el metabolismo", añade. Los resultados del estudio se han publicado en Nature2.

BRP activa vías metabólicas y neuronales distintas de la semaglutida

Para realizar el estudio se ha utilizado inteligencia artificial para seleccionar docenas de proteínas de una clase llamada prohormonas. Las prohormonas son moléculas biológicamente inertes que se vuelven activas cuando son escindidas por otras proteínas en fragmentos más pequeños llamados péptidos; algunos de estos péptidos funcionan luego como hormonas para regular procesos biológicos complejos, incluido el metabolismo energético, en el cerebro y otros órganos.

Los investigadores se centraron en la prohormona convertasa 1/3 (también conocida como PCSK1/3), que separa las prohormonas en secuencias de aminoácidos específicas y se sabe que está implicada en la obesidad humana. Uno de los productos peptídicos es el péptido similar al glucagón 1, o GLP-1, que regula el apetito y los niveles de azúcar en sangre; la semaglutida actúa imitando el efecto del GLP-1 en el organismo. El equipo recurrió a la inteligencia artificial para que les ayudara a identificar otros péptidos implicados en el metabolismo energético.

En lugar de aislar manualmente proteínas y péptidos de los tejidos y utilizar técnicas como la espectrometría de masas para identificar cientos de miles de péptidos, los investigadores diseñaron un algoritmo informático que llamaron "Predictor de péptidos" para identificar sitios típicos de escisión de la prohormona convertasa en los 20.000 genes codificadores de proteínas humanas.

Luego se centraron en los genes que codifican proteínas que se secretan fuera de la célula (una característica clave de las hormonas) y que tienen cuatro o más sitios de división posibles. De esta manera, redujeron la búsqueda a 373 prohormonas, una cantidad manejable para analizar sus efectos biológicos.

Una inyección intramuscular de la molécula BRP antes de la alimentación reducía la ingesta de alimentos durante la siguiente hora hasta en un 50% en ratones y minicerdos

Peptide Predictor predijo que la prohormona convertasa 1/3 generaría 2.683 péptidos únicos a partir de las 373 proteínas. Coassolo y Svensson se centraron en secuencias con probabilidad de ser biológicamente activas en el cerebro. Analizaron 100 péptidos, incluido el GLP-1, para determinar su capacidad de activar células neuronales cultivadas en laboratorio.

Como se esperaba, el péptido GLP-1 tuvo un efecto sólido en las células neuronales, aumentando su actividad tres veces más que en las células de control. Pero un péptido pequeño compuesto de solo 12 aminoácidos aumentó la actividad de las células diez veces más que en las células de control. Los investigadores llamaron a este péptido BRP en base a su prohormona original, BPM/ácido retinoico inducible neural specific 2, o BRINP2 (péptido relacionado con BRINP2).

Cuando los investigadores probaron el efecto del BRP en ratones delgados y minicerdos (que reflejan más fielmente el metabolismo y los patrones de alimentación humanos que los ratones), descubrieron que una inyección intramuscular de BRP antes de la alimentación reducía la ingesta de alimentos durante la siguiente hora hasta en un 50% en ambos modelos animales.

Los ratones obesos tratados con inyecciones diarias de BRP durante 14 días perdieron un promedio de 3 gramos (debido casi exclusivamente a la pérdida de grasa), mientras que los animales de control ganaron alrededor de 3 gramos durante el mismo período. Los ratones también demostraron una mejor tolerancia a la glucosa y a la insulina.

Los estudios de comportamiento de los ratones y los cerdos no encontraron diferencias en los movimientos de los animales tratados, la ingesta de agua, el comportamiento similar a la ansiedad o la producción fecal. Y estudios posteriores de la actividad fisiológica y cerebral mostraron que el BRP activa vías metabólicas y neuronales distintas de las activadas por el GLP-1 o la semaglutida.

Los investigadores esperan identificar los receptores de la superficie celular que se unen al BRP y analizar más a fondo las vías de su acción. También están investigando cómo lograr que los efectos del péptido duren más tiempo en el cuerpo para permitir una pauta de dosificación más conveniente si el péptido demuestra ser eficaz para regular el peso corporal humano.

"La falta de medicamentos eficaces para tratar la obesidad en humanos ha sido un problema durante décadas", afirmó Svensson. "Nada de lo que hemos probado antes se compara con la capacidad de la semaglutida para reducir el apetito y el peso corporal. Estamos impacientes por averiguar si es segura y eficaz en humanos", concluye la investigadora.