Desarrollan una terapia génica para combatir el síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es un grave trastorno del desarrollo neurológico que se debe a una alteración en la copia materna del gen UBE3A, que no tiene cura. Ahora, y por primera vez, un grupo de científicos de la UNC School of Medicine han mostrado que la edición genética y las técnicas de terapia génica podrían emplearse para restaurar dicho gen en cultivos de neuronas humanas y para tratar los déficits que provoca la enfermedad en un modelo animal.

En este síndrome la copia paterna del gen UBE3A está característicamente silenciada en las neuronas, por lo que la pérdida de la copia materna tiene com consecuencia una ausencia total de la enzima UBE3A en la mayor parte del cerebro. Esto resulta clave, ya que la enzima influye en el proceso de degradación que permite el normal funcionamiento de las células cerebrales, y que cuando falla da lugar al trastorno, que provoca síntomas como discapacidad intelectual grave, alteraciones del desarrollo, convulsiones y problemas de habla, movimiento y sueño.

El síndrome de Angelman provoca síntomas como discapacidad intelectual grave, y alteraciones del desarrollo, de habla, movimiento y sueño

El estudio, que se ha publicado en Nature, ha establecido las bases para un tratamiento a largo plazo o cura de esta enfermedad tan discapacitante, así como una alternativa terapéutica para otros trastornos provocados por alteraciones de un solo gen. Como ha explicado el Dr. Mark Zylka, director del UNC Neuroscience Center, que ha liderado el trabajo, este muestra que numerosos síntomas asociados al sindrome de Angelman pueden ser tratados con la terapia génica CRISPR-Cas9.

Restaurar los niveles de UBE3A para curar el síndrome de Angelman

La copia paterna del gen UBE3A está silenciada por una larga cadena de ARN que bloquea la producción de la enzima en dicha copia del gen, y el equipo de Zylka investigó la forma de utilizar CRISPR-Cas9 para restaurar los niveles normales de la enzima UBE3A interrumpiendo la acción del ARN. Los resultados preliminares en cultivos celulares fueron prometedores, por lo que Zylka recibió el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación del Síndrome de Angelman y la Fundación Simons para probar sus hallazgos en neuronas humanas y en un modelo de ratón de la enfermedad.

En el artículo publicado en Nature, los investigadores describen una terapia génica que usa un virus adenoasociado (AAV por sus siglas en inglés) para transportar la proteína Cas9 a través del cerebro de modelos embrionarios de ratón con el síndrome, ya que al ser UBE3A esencial para el normal desarrollo del cerebro es imprescindible que el tratamiento se inicie en una fase temprana.

El tratamiento precoz logró reducir la gravedad del síndrome en los ratones, por lo que los investigadores están centrados en perfeccionar esta estrategia para adaptarla a los humanos

Estos científicos comprobaron que el tratamiento en la fase embrionaria y posnatal preservaba los fenotipos físicos y comportamentales que dan lugar a los principales déficits encontrados en pacientes con síndrome de Angelman. Sorprendentemente, una sola inyección de AAV en los neonatos evitaba el silenciamiento de la copia paterna de UBE3A durante al menos 17 meses, y los datos sugerían que probablemente este efecto sea permanente. Además, demostraron que esta estrategia terapéutica era efectiva en los cultivos de neuronas humanas.

Según Zylka, ningún otro tratamiento del síndrome de Angelman ha obtenido resultados tan duraderos ni ha tratado tantos síntomas. Justin Wolter, otro de los autores del trabajo, ha añadido que el tratamiento precoz ha logrado reducir la gravedad del síndrome en los ratones, por lo que ahora están centrados en perfeccionar esta estrategia de forma que se pueda adaptar a su uso en humanos.

Zylka ha añadido que la idea es utilizar test genéticos para identificar a los bebés propensos a desarrollar el síndrome de Angelman y tratarlos de forma prenatal o nada más nacer, ya que sus hallazgos indican que el tratamiento prenatal tiene el potencia de evitar que el síndrome se desarrolle totalmente.