Una terapia génica prometedora para un síndrome que causa ceguera y sordera

El síndrome de Usher es una patología de origen genético que provoca sordera y ceguera progresivas y está considerada como la causa más común de sordo-ceguera hereditaria. Se trata de una enfermedad rara, ya que afecta a entre 1 y 9 personas por cada 100.000, según datos de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).

Actualmente este síndrome no tiene cura y no se puede detener la pérdida de visión ni oído, aunque los pacientes pueden utilizar audífonos y, en algunos casos, se les pueden colocar implantes cocleares para que tengan una audición que les permita desenvolverse en su vida diaria. Este síndrome se divide en tres tipos clínicos, según la aparición de sus síntomas y gravedad, que a su vez se subdividen en varios subtipos, dependiendo de las mutaciones en genes específicos. Ahora, un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) ha avanzado en el desarrollo de una terapia génica para tratar el síndrome de Usher tipo 1F.

El equipo ha detallado en qué consiste en la revista Journal of Clinical Investigation. La nueva técnica consiste en administrar una versión corregida del gen defectuoso responsable del síndrome, el PCDH15 y consiguió restaurar la audición en modelos de ratones, mostrando su potencial para mejorar la visión en organoides de retina humana y primates no humanos.

Este es el segundo enfoque experimental de terapia génica para el síndrome de Usher desarrollado en el laboratorio de David Corey, profesor Bertarelli de Ciencia Médica Traslacional en el Instituto Blavatnik de HMS. En investigaciones previas, el equipo demostró que otra estrategia de administración génica logró recuperar la audición en ratones. La nueva técnica ofrece una alternativa si el método anterior resulta ineficaz o inseguro en pruebas humanas.

“Sin un ensayo clínico en humanos, no podemos saber si nuestra primera terapia genética restablece la función normal”, ha dicho Corey, autor principal del estudio. “Esta nueva estrategia nos brinda un respaldo en caso de que la primera terapia no funcione. Incluso podría resultar mejor que el primero, una vez probado en pacientes”.

Una opción para preservar la visión de los pacientes

Uno de los mayores desafíos para diseñar esta terapia es el tamaño del gen PCDH15, que es demasiado grande para introducirlo en el caparazón de un virus adenoasociado (AAV), el vehículo más común y seguro para transportar genes a las células objetivo. La estrategia inicial de los científicos consistió en reducir el PCDH15 a una versión más pequeña, o “mini gen”, que pudiera ser transportada por un AAV.

El nuevo método, sin embargo, divide el gen completo en dos partes, cada una de las cuales se inserta en un AAV. Ambos AAV se administran al oído interno o al ojo, donde las mitades del gen se reúnen y comienzan a producir correctamente la proteína protocadherina-15.

“Estos resultados son particularmente interesantes porque actualmente no existen tratamientos para la disfunción visual asociada con el síndrome de Usher”

Aunque los modelos de ratón no presentan el tipo de pérdida de visión característica del síndrome en humanos, la terapia de doble AAV logró aumentar los niveles de protocadherina-15 en las células sensibles a la luz de organoides retinianos humanos y en retinas de primates no humanos. Además, la proteína se localizó correctamente en esas células, lo que sugiere que esta estrategia podría en el futuro preservar la visión de los pacientes.

“Estos resultados son particularmente interesantes porque, si bien los implantes cocleares pueden abordar la pérdida auditiva en pacientes humanos, actualmente no existen tratamientos para la disfunción visual asociada con el síndrome de Usher”, concluye Maryna Ivanchenko, instructora de neurobiología del HMS en el Laboratorio Corey y oftalmóloga y primera autora del trabajo.