Logran eliminar tumores cerebrales mortales 'matándolos de hambre'

El glioblastoma es un tumor cerebral muy agresivo que evoluciona rápidamente y puede provocar la muerte del paciente en solo unos meses. Pero las células cancerosas necesitan protegerse frente a la respuesta del sistema inmunitario y proveerse de energía para crecer. Un equipo de científicos de la Universidad de Tel Aviv, en Israel, ha revelado ahora los dos mecanismos que apoyan el desarrollo del glioblastoma, y sin los cuales no podría sobrevivir. Unos hallazgos que pueden ayudar a encontrar nuevos fármacos que sean efectivos contra este y otros tumores cerebrales.

Por primera vez se ha conseguido provocar la muerte y desaparición de este tumor letal. El estudio pionero que lo ha hecho posible se ha llevado a cabo en un modelo animal. Los investigadores describieron dos mecanismos en el entorno de apoyo del tumor, que resultan clave para su crecimiento: uno lo protege del sistema inmunitario y el otro le proporciona la energía necesaria para crecer. Sin estos mecanismos el tumor moría y desaparecía, como muestran los resultados publicados en la revista Brain.

“Actualmente la medicina no tiene una solución eficaz a largo plazo para el tratamiento del cáncer de glioblastoma. Es en gran medida resistente a todos los tratamientos conocidos, y la esperanza de vida de los pacientes es muy corta y no ha cambiado significativamente en los últimos 50 años”. En nuestra investigación, elegimos atacar el desafío de este cáncer desde un nuevo ángulo y, en lugar de centrarnos en el tumor en sí, nos enfocamos en su entorno de apoyo”, ha explicado el Dr. Lior Mayo de la Escuela Segol de Neurociencia y la Escuela Shemonis de Investigación Biomédica e Investigación del Cáncer en la Facultad de Ciencias de la Vida George S. Wise.

“En ausencia de astrocitos el cáncer desaparecía y en la mayoría de los casos no regresaba. De ahí concluimos que los astrocitos son esenciales para la proliferación del glioblastoma”

“Específicamente, tratamos con células llamadas astrocitos –células cerebrales que recibieron su nombre por su forma de estrella y que la ciencia conoce desde hace unos 200 años–. Estas células son el tipo principal de células 'gliales', que son principalmente conocidas por apoyar la actividad cerebral normal. Al mismo tiempo, estudios de la última década han revelado que también tienen roles adicionales, entre otras cosas en el contexto de una variedad de enfermedades cerebrales, cuando a veces apoyan la restauración del cerebro, y a veces participan en la creación del daño. Cuando examinamos los tumores de glioblastoma bajo el microscopio, vimos que estaban rodeados de astrocitos activos y nos preguntamos por qué”.

Los astrocitos favorecen el desarrollo del glioblastoma

Los científicos emplearon un modelo animal para analizar qué papel desempeñaban los astrocitos en el glioblastoma. Este modelo era especial porque podía hacer “desaparecer” las células de astrocito activas del entorno tumoral. En presencia de los astrocitos, el tumor era 100% letal y todos los animales enfermos morían a las 4-5 semanas de la aparición del cáncer. Sin embargo, cuando eliminaron los astrocitos cercanos al tumor mediante un tratamiento especial, el resultado fue espectacular, ya que pocos días después de comenzar el tratamiento, el tumor desapareció y todos los animales tratados siguieron vivos. Incluso después de interrumpir el tratamiento, el 80% de ellos se mantenían con vida y no murieron a causa del cáncer.

“Vimos que, en ausencia de astrocitos, el cáncer desaparecía y en la mayoría de los casos no regresaba. De ahí concluimos que los astrocitos son esenciales para la proliferación del tumor mortal, y buscamos entender cómo sucede esto: cómo y por qué. Los astrocitos cambian y se convierten en células que respaldan la actividad cerebral normal, en células que respaldan el glioblastoma. ¿Qué nuevas acciones comienzan a realizar después de 'encontrarse' con el crecimiento canceroso?”, destaca el Dr. Mayo.

Para dar respuesta a las nuevas incógnitas los investigadores aislaron células de astrocitos de cerebros sanos y de tumores cerebrales, secuenciaron su ARN, y los compararon. El procedimiento mostró dos cambios principales que se producen en los astrocitos tras exponerse al glioblastoma. El primero de ellos está relacionado con la respuesta inmunitaria del cerebro al tumor.

“Se sabe que hasta un 40% del tumor está formado por células del sistema inmunitario, principalmente células de macrófagos que se reclutan de la sangre o del propio cerebro. También se sabe que una de las funciones de los astrocitos es enviar mensajes que reclutan células del sistema inmunitario a sitios del cerebro que necesitan protección. Descubrimos que, en presencia del tumor, los astrocitos desempeñan un papel importante en el reclutamiento de esas células inmunitarias, pero una vez que las células inmunitarias han llegado al tumor, los astrocitos que los alertaron hacen que ‘cambien de bando’ y apoyen al tumor en lugar de atacarlo. Además, descubrimos que los astrocitos hacen que esas células inmunitarias expresen ciertas proteínas que también impiden que otras células del sistema inmunitario (linfocitos) ataquen el tumor, protegiéndolo así y permitiéndole seguir creciendo”, explica el Dr. Mayo.

El segundo cambio por el que los astrocitos apoyan el crecimiento tumoral está relacionado con el suministro de energía, específicamente con el colesterol. “Los tumores de glioblastoma necesitan una gran cantidad de energía porque sus células se dividen rápidamente, pero la barrera hematoencefálica les impide acceder a las fuentes de energía de la sangre. Por lo tanto, extraen la energía que necesitan del colesterol producido en el propio cerebro, es decir, en la fábrica de colesterol de los astrocitos, que al repararse proporciona energía a las neuronas y al resto de las células cerebrales”, explica el Dr. Mayo. “Descubrimos que en presencia de un tumor de glioblastoma los astrocitos adyacentes aumentan la producción de colesterol y lo suministran a las células tumorales, y que las células de glioblastoma dependen de este suministro como principal fuente de energía”.

Privar de su alimento a los tumores los mató

Ante estos hallazgos, los investigadores diseñaron los astrocitos adyacentes al tumor para que dejaran de expresar la proteína ABCA1, y a consecuencia de ello no pudiesen liberar colesterol al tumor, obteniendo unos resultados muy significativos: cuando se negó a las células de glioblastoma el acceso al colesterol producido por los astrocitos, los tumores se vieron realmente 'privados de alimento' y murieron en unos pocos días. Los resultados fueron similares tanto en animales modelo, como en células tumorales procedentes de pacientes humanos.

“Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre el papel de la barrera hematoencefálica en el tratamiento de enfermedades cerebrales”, afirma el Dr. Mayo. El paso de fármacos al cerebro, por lo tanto, se considera un factor que interfiere con el tratamiento. Descubrimos que, en el caso del glioblastoma, la barrera hematoencefálica puede ayudar: produce una vulnerabilidad muy específica del tumor, que depende completamente del colesterol producido en el propio cerebro, y esto se puede traducir en una oportunidad terapéutica única”.

A continuación, estos científicos examinaron bases de datos de cientos de pacientes con glioblastoma y encontraron una relación directa entre los hallazgos de la investigación y el tiempo que los pacientes sobrevivieron tras el diagnóstico. Los investigadores explican: “Para cada paciente, examinamos la supervivencia frente al nivel de expresión de genes relacionados con las dos vías que cambiaron en los astrocitos después de la exposición al glioblastoma: el reclutamiento de células del sistema inmunitario y el suministro de colesterol. Descubrimos que los pacientes que expresaron un nivel bajo de estos genes vivieron más tiempo, y de esto se puede concluir que esos genes están asociados con la supervivencia de los pacientes con glioblastoma”.

“A diferencia del modelo animal, en humanos actualmente no tenemos las herramientas para atacar directamente a los astrocitos. Sin embargo, es posible desarrollar fármacos que ataquen proteínas involucradas en los procesos nocivos que provocan los astrocitos, procesos que identificamos en este estudio”, asegura el Dr. Mayo, que concluye: “Creemos que nuestra investigación constituye un avance significativo en la lucha contra el glioblastoma, y ​​esperamos que sus hallazgos formen la base para desarrollar tratamientos para este cáncer cerebral mortal, para el cual no se ha encontrado una respuesta efectiva hasta la fecha, e incluso para otros tumores que atacan el cerebro”.