Una vacuna de ARNm programa el sistema inmune para atacar el cáncer cerebral

Una vacuna de ARN mensajero (ARNm) que han desarrollado investigadores de la Universidad de Florida para combatir el cáncer ha demostrado en cuatro pacientes adultos su capacidad para potenciar la respuesta del sistema inmunitario contra el glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo y mortal. Los resultados de este ensayo clínico pionero son comparables a los obtenidos en 10 perros que sufrían de tumores cerebrales naturales y cuyos dueños aceptaron su participación porque no tenían otras opciones de tratamiento. Estos resultados también coinciden con los modelos preclínicos en ratones.

Los hallazgos se han publicado en Cell y suponen un posible nuevo enfoque para movilizar al sistema inmunológico contra los cánceres resistentes a tratamientos usando una versión de la tecnología ARNm y nanopartículas lipídicas, similar a las vacunas del COVID-19, pero con dos diferencias principales: el uso de células tumorales propias del paciente para crear una vacuna personalizada y un mecanismo de entrega complejo recién desarrollado dentro de la vacuna.

El glioblastoma es uno de los diagnósticos más devastadores, ya que la supervivencia media de los pacientes es de alrededor de 15 meses. El tratamiento estándar actual incluye cirugía, radiación y una combinación de quimioterapia. Ahora, esta innovación será probada en un ensayo clínico pediátrico de fase 1 para cáncer cerebral.

“En lugar de inyectar partículas individuales, estamos inyectando agrupaciones de partículas que se envuelven entre sí como capas de cebolla, como una bolsa llena de cebollas,” ha explicado el Dr. Elias Sayour, oncólogo pediátrico de UF Health y autor principal, que ha desarrollado la nueva vacuna que, como otras inmunoterapias, intenta educar al sistema inmunológico para que reconozca al tumor como extraño. “La razón de hacer esto en el contexto del cáncer es que estas agrupaciones alertan al sistema inmunológico de una manera mucho más significativa que las partículas individuales”.

Uno de los hallazgos más impresionantes fue la rapidez con la que el nuevo método, administrado por vía intravenosa, provocó una respuesta inmunitaria enérgica para rechazar el tumor, ha señalado Sayour. “En menos de 48 horas, pudimos ver que estos tumores pasaban de lo que llamamos ‘fríos’ –poca actividad de las células inmunitarias y respuesta inmune muy silenciada– a ‘calientes’, con una respuesta inmune muy activa”, dijo. “Eso fue muy sorprendente dada la rapidez con la que sucedió, y lo que eso nos dijo es que pudimos activar la parte inicial del sistema inmunológico muy rápidamente contra estos cánceres, y eso es fundamental para desbloquear los efectos posteriores de la respuesta inmune”.

Potenciar la respuesta inmune contra el cáncer minimizando efectos secundarios

La nueva publicación es el resultado de resultados prometedores traslacionales de más de siete años de estudios, comenzando con modelos preclínicos en ratones y luego en un ensayo clínico con 10 perros que habían desarrollado cáncer cerebral terminal espontáneamente y no tenían otras opciones de tratamiento. Este ensayo se llevó a cabo con el consentimiento de los dueños en colaboración con la Facultad de Medicina Veterinaria de UF.

Los perros constituyen un modelo natural para el glioma maligno, ya que son la única otra especie que desarrolla tumores cerebrales espontáneos con cierta frecuencia, dijo Sheila Carrera-Justiz, una neuróloga veterinaria en la Facultad de Medicina Veterinaria de UF que colabora con Sayour en los ensayos clínicos. Los gliomas en perros son universalmente terminales.

Tras tratar a perros que habían desarrollado espontáneamente cáncer cerebral con vacunas personalizadas de ARNm, el equipo de Sayour avanzó la investigación a un pequeño ensayo clínico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) diseñado para garantizar la seguridad y probar la factibilidad antes de expandirse a un ensayo más grande.

En un grupo de cuatro pacientes, se extrajo material genético llamado ARN de los tumores quirúrgicamente extirpados de cada paciente, luego se amplificó el ARNm –el plano de lo que hay dentro de cada célula, incluidas las células tumorales– y se envolvió en el nuevo empaquetado de alta tecnología de nanopartículas lipídicas biocompatibles, para hacer que las células tumorales “parezcan” un virus peligroso cuando se reinyectan en el torrente sanguíneo y provocar una respuesta del sistema inmunológico. La vacuna fue personalizada para cada paciente con el objetivo de obtener el máximo provecho de su sistema inmunológico único.

“En menos de 48 horas, pudimos ver que estos tumores pasaban de lo que llamamos ‘fríos’ –poca actividad de las células inmunitarias y respuesta inmune muy silenciada– a ‘calientes’, con una respuesta inmune muy activa”

“La demostración de que hacer una vacuna de cáncer de ARNm de esta manera genera respuestas similares y fuertes en ratones, perros mascota que han desarrollado cáncer espontáneamente y pacientes humanos con cáncer cerebral es un hallazgo realmente importante, porque a menudo no sabemos hasta qué punto los estudios preclínicos en animales van a traducirse en respuestas similares en pacientes”, ha declarado el Dr. Duane Mitchell, director del Instituto de Ciencias Clínicas y Translacionales de UF y el Programa de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales de UF, y coautor del artículo. “Y aunque las vacunas y terapias de ARNm son ciertamente un tema candente desde la pandemia de COVID, esta es una forma novedosa y única de administrar ARNm para generar estas respuestas inmunes realmente significativas y rápidas que estamos viendo en animales y humanos”, añade.

Aunque es demasiado temprano en el ensayo para evaluar los efectos clínicos de la vacuna, los pacientes vivieron sin enfermedad más tiempo del esperado o sobrevivieron más tiempo del esperado. Los 10 perros vivieron un promedio de 139 días, en comparación con una supervivencia media típica de 30 a 60 días para perros con esta afección.

El próximo paso, con el apoyo de la Administración de Alimentos y Medicamentos y la fundación CureSearch for Children’s Cancer, será un ensayo clínico ampliado de fase I que incluirá hasta 24 pacientes adultos y pediátricos para validar los hallazgos. Una vez que se confirme una dosis óptima y segura, se estima que 25 niños participarán en la fase 2, dijo Sayour, profesor asociado en el Departamento de Neurocirugía Lillian S. Wells y el departamento de pediatría en la Facultad de Medicina de la UF, parte de UF Health.

A pesar de los prometedores resultados, los autores del estudio reconocen que una limitación sigue siendo la incertidumbre continua sobre cómo aprovechar mejor el sistema inmunológico mientras se minimizan los posibles efectos secundarios adversos. “Tengo esperanzas de que esto pueda ahora generar sinergia con otras inmunoterapias y tal vez desbloquear esas inmunoterapias. En este artículo demostramos que realmente se puede tener sinergia con otros tipos de inmunoterapias, por lo que tal vez ahora podamos tener un enfoque combinado de inmunoterapia”, concluye Sayour.