Científicos españoles proponen una nueva forma genética de alzhéimer

Portar dos copias del gen APOE4 (ser homocigoto APOE4) configura una variante genética única de la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (posterior a los 65 años), que es la forma más común de esta enfermedad, según revela un estudio realizado por expertos del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Instituto de Investigación Sant Pau de Barcelona, liderado por el Dr. Juan Fortea, que también dirige la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología de dicho hospital. Entre el 15% y el 20% de las personas mayores de 65 años afectadas por esta enfermedad comparten esta particularidad genética.

En las formas genéticas de alzhéimer el hecho de ser portador de variantes específicas de un gen hace que la enfermedad se desarrolle de forma inevitable con el paso del tiempo. Hasta ahora solo se consideraban como tales ciertas alteraciones poco frecuentes en tres genes, pero los científicos que han llevado a cabo la nueva investigación han propuesto una nueva forma, mucho más frecuente.

Los investigadores han publicado sus hallazgos en la revista Nature Medicine, donde explican que su objetivo era evaluar el impacto de ser portador doble del gen APOE4 en la enfermedad de Alzheimer, observando los cambios clínicos, patológicos y en los biomarcadores para determinar si los portadores dobles del APOE4 constituyen una forma distinta y genéticamente determinada de la enfermedad.

Se analizaron datos del Centro Nacional de Coordinación de Alzheimer y de cinco grandes cohortes con biomarcadores de la enfermedad. El análisis incluyó el cerebro donado de 3.297 individuos para el estudio patológico y a 10.039 para el estudio clínico y permitió comprobar que casi todas las personas que portan dos copias de la variante ApoE4 en el gen ApoE, que antes solo se consideraba factor de riesgo, terminan también por desarrollar la enfermedad.

Síntomas de alzhéimer más precoces en los portadores dobles de APOE4

En concreto, los resultados mostraron que casi todos los portadores dobles del APOE4 presentaban patología típica de la enfermedad de Alzheimer y tenían niveles significativamente más altos de biomarcadores de la enfermedad desde los 55 años en comparación con los portadores dobles del APOE3. Para los 65 años, casi todos mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo, y el 75% tenía escáneres de amiloide positivos, con una prevalencia de estos marcadores que aumentaba con la edad, indicando una penetración casi total de la biología de la enfermedad en los portadores dobles del APOE4.

La edad de inicio de los síntomas fue más temprana en los portadores dobles del APOE4, a los 65,1 años, con un intervalo de predicción más estrecho que en los portadores dobles del APOE3. La previsibilidad del inicio de los síntomas y la secuencia de cambios en los biomarcadores en los portadores dobles del APOE4 eran similares a los observados en la enfermedad de Alzheimer dominante autosómica y en el síndrome de Down.

Sin embargo, en la etapa de demencia, no hubo diferencias en las tomografías por emisión de positrones de amiloide o tau entre los diferentes tipos genéticos, a pesar de los cambios clínicos y en biomarcadores más tempranos. El estudio concluye que los portadores dobles del APOE4 representan una forma genética de la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere la necesidad de estrategias de prevención individualizadas, ensayos clínicos y tratamientos específicos.

“Este trabajo pretende cambiar el paradigma existente en el que tener dos copias del alelo E4 aumentaba la probabilidad de tener una EA hacia uno nuevo en el que tener esas dos copias implica desarrollar con certeza la enfermedad”

En opinión de Jordi Pérez-Tur, científico titular del CSIC en el Institut de Biomedicina de València (CSIC-CIBERNED), que no ha participado en el estudio y afirma no tener conflictos de interés, y según sus declaraciones a SMC España, se trata de un estudio exhaustivo sobre “un elevado número de pacientes de los que se disponía de una cantidad de información bioquímica, genética y clínica muy importante y sistematizada”, por lo que sus resultados son de “de elevado interés per se, con independencia de su interpretación (que también lo es)”.

Respecto a las novedades que aporta, Pérez-Tur indica que el hecho de que el alelo E4 es un factor relacionado con la enfermedad de Alzheimer (EA) no constituye una novedad, ya que hace más de 30 años que se sabe que tener uno o dos alelos E4 en el genoma incrementa el riesgo de desarrollar alzhéimer si se llega a una edad avanzada, y que “el número de número de copias del alelo E4 (1 o 2) se relacionaba con la edad a la que la enfermedad aparece, más temprana con dos copias que con una, y también con el número de lesiones características de la EA, las placas seniles. Individuos con dos alelos tenían mayor cantidad de esas lesiones (llamadas placas seniles). Es decir, sabíamos que tener dos alelos ‘era malo’ desde el punto de vista del desarrollo de la EA. Pero había casos de individuos con dos copias del alelo malo que no desarrollaban enfermedad de Alzhéimer a pesar de vivir hasta edades muy avanzadas, lo que parecía apoyar la idea de que el alelo E4 de la APOE era un factor de riesgo, es decir, un factor que predisponía a padecer la enfermedad, pero que no era su causa”.

“Este trabajo, mediante el análisis de un elevado número de pacientes, viene a demostrar que poseer dos copias del alelo E4 puede considerarse como una nueva forma genética de EA, añadiéndose a las formas ya conocidas causadas por variantes genéticas. Es decir, se añade a APP, PSEN1 y PSEN2, como genes responsables de formas de EA familiar. Es decir, pretende cambiar el paradigma existente en el que tener dos copias del alelo E4 aumentaba la probabilidad de tener una EA hacia uno nuevo en el que tener esas dos copias implica desarrollar con certeza la enfermedad”. De la misma idea es Eloy Rodríguez, neurólogo en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL: "El estudio aporta evidencias sólidas para cambiar el marco conceptual: pasamos de pensar en los homocigotos e4 como un factor de riesgo a considerarlo un factor determinante de la enfermedad".  

Pérez-Tur añade que “esto hay que tomarlo con cierta prevención puesto que sigue existiendo un cierto número de individuos que no siguen esta relación directa: individuos que poseen dos copias del alelo E4 pero que no desarrollan ni la enfermedad ni muestran signos de que se esté desarrollando. Es decir, la existencia de individuos homocigotos para el alelo E4 sin EA parece ir en contra de la conclusión alcanzada en el párrafo anterior. Sin embargo, y al contrario de la percepción generalmente establecida, ser portador de una variante genética que causa una enfermedad no siempre implica que dicha enfermedad se manifieste. Hay múltiples enfermedades genéticas en las que determinados portadores de la variante que causa la enfermedad escapan a ella. Esto, que se conoce como penetrancia reducida, no puede descartarse en esos casos”.

“A modo de conclusión, este trabajo supone un claro avance en el estudio de las causas de la EA ya que pone el foco en una causa que, si bien no se había ignorado hasta ahora, no había recibido la atención que posiblemente fuera necesario que tuviera de cara al desarrollo de nuevas terapias y también, de cara al diseño de los ensayos terapéuticos que pudieran llevarse a cabo dado que lo que hasta ahora se consideraba como una variable más debería considerarse, a la luz de estos resultados, como un criterio de definición de los grupos y las estrategias a aplicar”.

Por su parte Paul Matthews, Director del Instituto Rosalind Franklin y jefe de grupo en el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en el Imperial College, apunta a Science Media Centre Reino Unido que "Dado que 2 de cada 100 europeos del norte son portadores de dos copias del gen, los autores destacan que este descubrimiento convierte a la enfermedad de Alzheimer APOE4 en uno de los trastornos genéticos mendelianos más comunes". Y añade que, "Una de las implicaciones de este trabajo es que las pruebas de homocigosidad del gen APOE4 deberían evaluarse para su uso clínico cuando las personas de mediana edad tardía se presentan a sus médicos con síntomas de demencia. Dado que los homocigotos APOE4 son comunes en la población, tienen edades de aparición y tasas de progresión de la enfermedad predecibles y, como se demuestra en el trabajo, muestran cambios en los biomarcadores fáciles de medir a medida que evoluciona su enfermedad, también constituyen una población atractiva para los ensayos clínicos de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer".