El alzhéimer se podría retrasar décadas con una terapia antiamiloide precoz

La acumulación anómala de placas de proteína beta amiloide en el cerebro es un signo característico de la enfermedad de Alzheimer y recientemente se han aprobado varios medicamentos que se dirigen específicamente a reducir las placas de amiloide para combatir esta demencia. Sin embargo, lo más eficaz para preservar las funciones cognitivas de los afectados durante el mayor tiempo posible sería actuar en los inicios de la enfermedad, cuando todavía no han aparecido síntomas. 

Ahora, un ensayo clínico ha mostrado que un fármaco experimental parece reducir el riesgo de demencia relacionada con el alzhéimer en personas con mutaciones genéticas hereditarias raras que desencadenan una sobreproducción de amiloide en el cerebro, lo que prácticamente garantiza que desarrollarán la enfermedad de Alzheimer en la mediana edad (entre los 30 y los 50 años).

Los resultados se han publicado en The Lancet Neurology1 y sugieren, por primera vez en un ensayo clínico, que administrar una terapia que elimine las placas amiloides del cerebro muchos años antes de que se manifiesten los primeros síntomas del alzhéimer puede retrasar la aparición de la enfermedad. En la investigación han participado 73 personas con riesgo genético para sufrir alzhéimer precoz. 

En un subgrupo de 22 participantes que no tenían problemas cognitivos al inicio del estudio y recibieron el medicamento durante más tiempo (un promedio de ocho años), el tratamiento redujo el riesgo de desarrollar síntomas desde el 100% esperable a alrededor del 50%, según un análisis primario de los datos, que fue respaldado por múltiples análisis de sensibilidad que apoyan la tendencia.

"Todos los participantes de este estudio estaban destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer y algunos de ellos aún no la han desarrollado", dijo el Dr. Randall J. Bateman, Profesor Distinguido de Neurología Charles F. y Joanne Knight en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis2 (WashU Medicine) y autor principal.

"Aún no sabemos cuánto tiempo permanecerán asintomáticos, quizá algunos años o incluso décadas. Para brindarles la mejor oportunidad de mantener una salud cognitiva normal, hemos continuado el tratamiento con otro anticuerpo antiamiloide con la esperanza de que nunca presenten síntomas". "Lo que sí sabemos es que es posible al menos retrasar la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y dar a las personas más años de vida saludable", añade.

Los hallazgos proporcionan nueva evidencia para apoyar la llamada hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, que postula que el primer paso en el camino hacia la demencia es la acumulación de placas amiloides en el cerebro, y que la eliminación de dichas placas o el bloqueo de su formación puede detener la aparición de los síntomas.

Retrasar el deterioro cognitivo asociado al alzhéimer

Para este estudio, Bateman y sus colegas evaluaron los efectos de un fármaco antiamiloide experimental para ver si el medicamento podía prevenir el desarrollo de la demencia. La población del estudio estuvo compuesta por personas que originalmente se habían inscrito en el ensayo Knight Family DIAN-TU-001, el primer ensayo de prevención del Alzheimer del mundo, y luego continuaron con una extensión del ensayo en el que recibieron un fármaco antiamiloide.

Actualmente dirigido por Bateman, el ensayo clínico Knight Family DIAN-TU-001 se lanzó en 2012 para evaluar fármacos antiamiloides como terapias preventivas para la enfermedad de Alzheimer. Todos los participantes del ensayo presentaron deterioro cognitivo leve o nulo, y se encontraban entre 15 años antes y 10 años después de la edad prevista de inicio de la enfermedad de Alzheimer, según sus antecedentes familiares.

Cuando el ensayo concluyó en 2020, Bateman y sus colegas informaron que uno de los fármacos —gantenerumab, fabricado por Roche y su filial estadounidense, Genentech— redujo los niveles de amiloide en el cerebro y mejoró algunas mediciones de las proteínas del Alzheimer. Sin embargo, los investigadores aún no observaron evidencia de beneficio cognitivo, ya que el grupo asintomático —independientemente de si recibía el fármaco o un placebo— no había presentado deterioro.

Estos resultados mixtos en el grupo sin síntomas llevaron a los líderes del ensayo a lanzar una extensión de etiqueta abierta para que los investigadores pudieran seguir estudiando los efectos del gantenerumab y determinar si dosis más altas o un tratamiento más prolongado podrían prevenir o retrasar el deterioro cognitivo.

"Lo que sí sabemos es que es posible al menos retrasar la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y dar a las personas más años de vida saludable"

Todos los participantes del DIAN-TU que portaban una mutación genética de alto riesgo para la enfermedad de Alzheimer fueron elegibles para continuar en el estudio de extensión, independientemente de si habían recibido gantenerumab, otro fármaco o un placebo durante el ensayo. Dado que todos los participantes de la extensión recibieron el fármaco experimental, no se contó con un grupo de control interno.

Originalmente planificada para tres años, la extensión se acortó a mediados de 2023 tras la decisión de Roche/Genentech de interrumpir el desarrollo de gantenerumab en noviembre de 2022 después de que los datos de sus ensayos fundamentales de fase III GRADUATE I y II que evaluaban gantenerumab en personas con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana no cumplieran con su objetivo principal de desacelerar el deterioro clínico.

El participante promedio en el ensayo de extensión había sido tratado durante 2,6 años en el momento en que se finalizó. El análisis de este conjunto de datos reveló que la eliminación de las placas amiloides cerebrales años antes de la aparición prevista de los síntomas retrasó la aparición de los síntomas y la progresión de la demencia, aunque los resultados sólo fueron estadísticamente significativos para el subgrupo de personas que comenzaron sin síntomas y recibieron el tratamiento durante más tiempo.

En el grupo de participantes que solo recibió gantenerumab durante la extensión de dos a tres años, debido a que habían recibido otro fármaco o placebo durante el ensayo original, aún no se han observado efectos observables en la función cognitiva. El grupo con el tratamiento más prolongado recibió gantenerumab durante un promedio de ocho años, lo que sugiere que el tratamiento años antes de la aparición de la enfermedad podría ser necesario para la prevención.

En el grupo con el tratamiento más prolongado, el efecto fue contundente: el tratamiento redujo a la mitad el riesgo de desarrollar síntomas. Este efecto del 50 % observado en el grupo con gantenerumab, el cual recibió el tratamiento más prolongado, es el resultado de un cálculo que considera no solo cuántas personas desarrollaron síntomas, sino también cuándo aparecieron en cada participante en comparación con su edad prevista de inicio. Esto significa que el efecto podría variar con el tiempo. Algunos participantes ya han alcanzado o superado la edad prevista de inicio.

El gantenerumab y otros fármacos antiamiloides se han vinculado a un efecto secundario conocido como anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA). Estas anomalías se detectan en escáneres cerebrales y representan pequeñas manchas de sangre en el cerebro o inflamación localizada. En los ensayos clínicos, la mayoría de los casos de ARIA no son detectados por los participantes (es decir, no presentan síntomas) y se resuelven por sí solos, pero una minoría son más graves y, en raras ocasiones, se han relacionado muertes con el efecto secundario.

En este estudio, las tasas de ARIA fueron un tercio más altas que en el ensayo clínico original (30% frente al 19%), lo que los investigadores atribuyen a las dosis más altas utilizadas en la extensión. Dos participantes desarrollaron ARIA tan grave que fue necesario suspender el fármaco, momento en el que se recuperaron. No se produjeron eventos adversos potencialmente mortales ni fallecimientos.

Fármacos antiamiloides que podrían prevenir el alzhéimer

Si bien el ensayo se limitó a personas con formas genéticas de Alzheimer que conducen a una aparición temprana, Bateman y sus colegas esperan que los resultados del estudio informen los esfuerzos de prevención y tratamiento para todas las formas de la enfermedad de Alzheimer.

"Si los ensayos de prevención del Alzheimer de inicio tardío arrojan resultados similares a los de los ensayos DIAN-TU, pronto podría haber medidas preventivas para el Alzheimer disponibles para la población general", afirmó Bateman. "Soy muy optimista ahora, ya que esta podría ser la primera evidencia clínica de lo que se convertirá en medidas preventivas para las personas en riesgo de padecer Alzheimer. Pronto, podríamos estar retrasando la aparición del Alzheimer para millones de personas".

Si bien el gantenerumab ya no se está desarrollando, se están evaluando otros medicamentos antiamiloides como terapias preventivas para la enfermedad de Alzheimer. "Estos emocionantes hallazgos preliminares indican muy claramente el papel potencial de la reducción de beta amiloide en la prevención de la enfermedad de Alzheimer", dijo Maria C. Carrillo, directora científica y responsable de asuntos médicos de la Asociación de Alzheimer.

Xavier Morató, director de ensayos clínicos de Ace Alzheimer Center Barcelona, que no ha participado en el estudio ha señalado en declaraciones a SMC España: "La evidencia actual indica que los tratamientos modificadores de la enfermedad tienen una mayor eficacia en pacientes en etapas más iniciales de la enfermedad (y con una menor patología tau en el cerebro). Actualmente se están evaluando en ensayos de fase 3 fármacos que eliminan el amiloide de una manera mucho más efectiva en población preclínica con alzhéimer esporádico (no familiar). Es el caso de los ensayos con anticuerpos monoclonales como donamemab o lecanemab, que se completarán en 2027 y 2028, respectivamente".  

Eloy Rodríguez, neurólogo en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL y profesor en la Universidad de Cantabria, destaca en declaraciones al mismo medio: "Las claves para estos hallazgos, según mi punto de vista, son el inicio muy precoz (en fase presintomática) y la duración prolongada del tratamiento". Y añade que "los datos, aunque muy valiosos por tratarse de una población especial, solo permiten sacar conclusiones parciales. Pero sí que nos dan pistas para lo que puede pasar en este grupo de portadores de mutación y en el alzhéimer esporádico, y la importancia que puede tener el tratamiento en fases muy precoces, incluso antes de la aparición de los síntomas, en la enfermedad de Alzheimer. Este punto será clave en los próximos años", concluye.