Hallan una proteína mutada que aumenta un 30% el riesgo de alzhéimer

En España hay alrededor de 800.000 personas con enfermedad de Alzheimer según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN). Se trata del tipo de demencia neurodegenerativa más común y además se prevé que su prevalencia se duplique en los próximos 20 años, de ahí la importancia de encontrar terapias que retrasen su aparición o frenen el deterioro que provocan los síntomas del alzhéimer en la calidad de vida de los pacientes.

El alelo APOE4 es el factor de riesgo genético con mayor influencia sobre el desarrollo del alzhéimer que se conoce hasta ahora, ya que solo se ha identificado otro pequeño grupo de mutaciones genéticas que aumentan levemente las probabilidades de sufrir esta enfermedad neurodegenerativa, en concreto menos del 10%. Ahora, un grupo de científicos ha comprobado que una mutación en la proteína pequeña SHMOOSE está relacionada con un significativo aumento del riesgo de alzhéimer y que podría convertirse en un potencial objetivo para su tratamiento.

La mutación en esta proteína acaba de ser descubierta en un estudio realizado por investigadores de la Escuela de Gerontología Leonard Davis de la USC que se ha publicado en Molecular Psychiatry. SHMOOSE es una pequeña “microproteína” codificada por un gen recién descubierto dentro de las mitocondrias que producen la energía de la célula. Una mutación dentro de este gen inactiva parcialmente la microproteína SHMOOSE y se vincula a un 30% más riesgo de enfermedad de Alzheimer en cuatro cohortes distintas. Según los investigadores, casi una cuarta parte de las personas de ascendencia europea tienen la versión mutada de la proteína.

“Este descubrimiento abre nuevas y emocionantes direcciones para desarrollar terapias basadas en medicina de precisión para la enfermedad de Alzheimer, centrándose en SHMOOSE como objetivo”

Los investigadores han explicado que tanto el significativo incremento del riesgo, como la alta prevalencia de esta mutación que acaban de identificar la distinguen de otras proteínas implicadas en la enfermedad de Alzheimer. Además, gracias a que la microproteína tiene aproximadamente el tamaño del péptido de insulina se podría administrar con facilidad, lo que aumenta su potencial terapéutico.

“Este descubrimiento abre nuevas y emocionantes direcciones para desarrollar terapias basadas en medicina de precisión para la enfermedad de Alzheimer, centrándose en SHMOOSE como un área objetivo”, ha declarado Pinchas Cohen, profesor de gerontología, medicina y ciencias biológicas y autor principal del estudio. “La administración de análogos de SHMOOSE en personas que portan la mutación y producen la proteína mutante puede resultar beneficiosa en enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades del envejecimiento”.

Encontrar microproteínas útiles en el tratamiento del alzhéimer

Brendan Miller, doctorado en neurociencia en el '22 y primer autor del estudio, empleó técnicas de big data para identificar variaciones genéticas en el ADN mitocondrial vinculadas al riesgo de enfermedad. Los análisis revelaron que una mutación genética aumentaba el riesgo de alzhéimer, atrofia cerebral y metabolismo energético y Miller y su equipo descubrieron que el gen mutado codificaba la microproteína SHMOOSE, por lo que estudiaron sus formas mutadas y predeterminadas.

El equipo cree que SHMOOSE es importante para la señalización energética y el metabolismo en el sistema nervioso central, ya que lo niveles de la microproteína encontrada en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron con otros marcadores de la enfermedad de Alzheimer.

En uno de los experimentos que realizaron administraron SHMOOSE directamente en el cerebro de una rata y encontraron evidencias de que la proteína estaba activa en el hipotálamo, una zona del cerebro encargada de producir hormonas para la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca y la sensación de hambre. Los cultivos celulares y experimentos con animales demostraron que SHMOOSE altera el metabolismo energético en el cerebro en parte debido a que se encuentra en una zona clave de las mitocondrias: la membrana mitocondrial interna.

Miller ha señalado que los hallazgos destacan la importancia del campo relativamente nuevo de las microproteínas. “El campo de las microproteínas aún es muy nuevo”, ha dicho. “Todavía no sabemos cuántos genes de microproteínas son siquiera funcionales, y el costo de estudiar una microproteína potencial una por una de una lista de miles es demasiado costoso e ineficiente. El enfoque que mis colegas y yo usamos para detectar SHMOOSE muestra el poder de integrar grandes datos genéticos con técnicas moleculares y bioquímicas para descubrir microproteínas funcionales”.