Portar una rara variante genética puede proteger contra el alzhéimer precoz

En 2019, un equipo internacional que incluyó investigadores de dos hospitales de Mass General Brigham –Mass Eye and Ear y Massachusetts General Hospital (MGH)– informó sobre el caso de una paciente que no desarrolló deterioro cognitivo hasta pasados los 70 años, a pesar de pertenecer a una familia con una mutación genética llamada Paisa que aumenta significativamente el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Además de tener la variante genética que causa una forma autosómica dominante de alzhéimer, la mujer tenía dos copias de una rara variante del gen APOE3, llamada Christchurch (APOE3Ch). Ahora, el equipo de investigadores ha revelado que otros 27 miembros adicionales de esta familia de más de mil miembros con origen en Colombia que portan una sola copia de la variante también experimentaron un inicio retrasado de la enfermedad.

El estudio se ha publicado en The New England Journal of Medicine y representa la primera evidencia de que tener una copia de la variante Christchurch puede conferir algún nivel de protección contra el alzhéimer autosómico dominante, aunque menos pronunciada en comparación con tener dos copias. Los hallazgos tienen importantes implicaciones para el desarrollo de medicamentos, sugiriendo los posibles efectos de dirigirse a esta vía genética.

El deterioro cognitivo se retrasó en los portadores de la variante

El equipo de investigación evaluó a 1.077 descendientes de la familia colombiana e Identificó a 27 miembros de esta que portaban tanto la mutación Paisa como una copia de la variante Christchurch. En promedio, estos miembros de la familia comenzaron a mostrar signos de deterioro cognitivo a los 52 años, en comparación con un grupo emparejado de miembros de la familia que no tenían la variante, quienes comenzaron a mostrar signos a los 47 años. Los miembros de la familia también mostraron signos de demencia cuatro años más tarde que aquellos que no portaban la variante.

Dos de estos individuos se sometieron a imágenes cerebrales funcionales. Las exploraciones mostraron niveles más bajos de tau y actividad metabólica preservada en áreas típicamente involucradas en el alzhéimer, incluso en presencia de placas amiloides, proteínas consideradas un sello distintivo de la enfermedad. El equipo también analizó muestras de autopsias de cuatro individuos fallecidos que mostraron menos patología en los vasos sanguíneos, una característica que parece importante para los efectos protectores del APOE3 Christchurch.

Los autores señalan que su estudio se limitó a un número relativamente pequeño de personas que portaban tanto las variantes Paisa como Christchurch, y a una sola familia extendida. Escriben que estudios adicionales que incluyan muestras de la enfermedad de Alzheimer más grandes y diversas étnicamente podrían arrojar más luz sobre el efecto protector de la variante Christchurch y ayudar a determinar si los hallazgos de la familia en Colombia podrían traducirse en descubrimientos relevantes para el tratamiento de formas esporádicas de alzhéimer.

“Lo más interesante es que, si somos capaces de imitar el efecto de esta variante mediante fármacos, abriría la puerta a tratamientos que pueden conferir protección frente al desarrollo de alzhéimer”

Actualmente, el equipo está intentando mejorar su comprensión de la resiliencia cerebral entre los restantes miembros de la familia que portan una copia de la variante Christchurch, utilizando para ello escaneos de MRI estructurales y funcionales y evaluaciones cognitivas, así como el análisis de muestras de sangre para evaluar sus perfiles de proteínas y biomarcadores.

“La principal limitación del estudio es que el número de sujetos con PSEN1 y que lleven esta variante es muy bajo (solo 27 sujetos en la mayor cohorte del mundo de mutaciones de PSEN1, con 1.000 sujetos, que es una barbaridad), por lo que son necesarios más estudios en otras poblaciones, tanto de portadores de mutaciones en PSEN1 (también diferentes de la paisa), como en portadores de otras mutaciones en otros genes (PSEN2, APP o APOE e4) y en poblaciones de alzhéimer esporádico, tratando de averiguar si este efecto protector se mantiene y su magnitud”, ha señalado Eloy Rodríguez, neurólogo en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL y profesor en la Universidad de Cantabria ha señalado en declaraciones a SMC España.

“Lo más interesante –y la principal puerta que deja abierta– es que, si somos capaces de imitar el efecto de esta variante mediante fármacos, abriría la puerta a tratamientos que pueden conferir protección frente al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”, añade el experto, que no ha participado en la investigación.

Jordi Pérez-Tur, científico titular del CSIC en el Institut de Biomedicina de València (CSIC-CIBERNED) ha destacado en declaraciones al mismo medio que “en conjunto, nos encontramos ante unos hallazgos con una vertiente muy importante y que no se podía ver tan claramente hace poco tiempo: existen formas de ralentizar el avance de la enfermedad de Alzheimer”.

“Descifrar los mecanismos que hacen que una persona sea moderadamente resistente al avance de la enfermedad de Alzheimer puede suponer identificar nuevos mecanismos que den lugar a terapias efectivas. De hecho, que una única variante genética posea esa capacidad, puede suponer que ralentizar la enfermedad, sin ser sencillo, pueda ser alcanzable”, concluye.