Ruborizarse al beber alcohol asociado a mayor riesgo de alzhéimer

Las personas que tienen una deficiencia de la ALDH2 (aldehído deshidrogenasa 2), una enzima que interviene en el metabolismo del alcohol, se ruborizan cuando toman bebidas alcohólicas. Se trata de una mutación genética denominada rubor o resplandor asiático, que es especialmente prevalente en la población de Asia Oriental, en países como Japón, China y Corea.

Ahora, una nueva investigación realizada por científicos de la Stanford University School of Medicine y que se ha publicado en Acta Neuropathologica Communications, revela que esta mutación, presente en alrededor de 560 millones de personas –el 8% de la población mundial–, aumenta el deterioro en las células de los pacientes con alzhéimer y en ratones.

La combinación de alcohol y genes que predisponen a padecer alzhéimer puede poner a los seres humanos en un gran riesgo de que la enfermedad aparezca o progrese

Daria Mochly-Rosen, profesora de química y biología de sistemas y principal autora del estudio, ha explicado que comprender la relación entre el consumo de alcohol y los genes implicados en este tipo de demencia tendrá importantes repercusiones, ya que un amplio grupo de individuos pueden estar perjudicando su futuro inconscientemente a causa de la ingesta regular de bebidas alcohólicas.

La experta ha añadido que sus hallazgos sugieren que la combinación de alcohol y genes que predisponen a padecer alzhéimer puede poner a los seres humanos en un gran riesgo de que la enfermedad aparezca o progrese, y que esto se basa en los análisis llevados a cabo en células procedentes de pacientes y en estudios en animales, y que en un futuro es necesario realizar estudios epidemiológicos más amplios en personas.

Estudios del papel de ALDH2 en cultivos celulares

La ALDH2 interviene en la transformación del acetaldehído –un derivado del etanol que puede dañar el ADN– en acetato, una sustancia que el cuerpo puede utilizar para obtener energía. De hecho, una gran parte de la toxicidad del alcohol en el organismo se debe a la acción del acetaldehído, y la vasodilatación que provoca el enrojecimiento de la cara es uno de los signos del efecto del acetaldehído en diferentes partes del organismo.

Estudios epidemiológicos realizados en la población de Asia Oriental ya habían sugerido que existía una asociación entre la mutación ALDH2 que provoca el rubor facial y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, en otros trabajos no se había encontrado dicha asociación, por lo que los autores del nuevo trabajo analizaron cultivos celulares elaborados a partir de células de 20 pacientes con alzhéimer para determinar el posible papel desempeñado por ALDH2.

La ALDH2 interviene en la transformación del acetaldehído –un derivado del etanol que puede dañar el ADN– en acetato

Uno de estos cultivos presentaba la mutación en la que la capacidad de la proteína ALDH2 para descomponer el acetaldehído estaba muy reducida, por lo que en comparación con las células normales, aquellas con la mutación tenían más radicales libres –que se forman cuando tenemos fiebre, enfermedades crónicas, o estamos estresados, por ejemplo– y más 4-hidroxinonenal (4-HNE ) –un subproducto de la peroxidación de lípidos que causa daño celular–, otros tóxicos que normalmente son procesados por la enzima.

Los radicales libres forman aldehídos tóxicos, que se acumulan y dañan la mitocondria, que contiene la enzima que debería eliminarlos, afirma Mochly-Rosen. Así, se genera un círculo vicioso que reduce la actividad mitocondrial y conduce a la formación de más radicales libres y, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, a la muerte de las neuronas.

Los investigadores consiguieron que los niveles de radicales libres volvieran a la normalidad con la adición de una molécula denominada Alda-1, que restauraba las funciones de la enzima ALDH2 mutada y también activaba la ALDH2 normal, lo que podría beneficiar a más personas.

Cuando añadieron alcohol a las células, tanto en aquellas con ALDH2 normal como en las que presentaban la mutación, procedentes de pacientes con alzhéimer, se produjo un aumento de los radicales libres, que fue mucho mayor en las células con la mutación, y aunque Alda-1 revirtió estos efectos, no lo hizo por completo. Los resultados indican que el alcohol daña las células normalmente protegidas por ALDH2, y que este daño es más severo en la células de pacientes con una forma genética de alzhéimer.

Consumo de alcohol y riesgo de alzhéimer

Durante 11 semanas los investigadores inyectaron alcohol a diario a un grupo de ratones con la mutación ALDH2 para simular alcoholismo. La cantidad era de un gramo por kilogramo al día, que equivale a unas cuatro o cinco bebidas para el animal, pero como los ratones metabolizan el alcohol mucho más rápido que los humanos, en el caso de una persona se correspondería con unas dos bebidas alcohólicas diarias.

Los resultados coincidieron con los del estudio en cultivos celulares, y observaron que los roedores portadores de la mutación producían más radicales libres que los normales. Los ratones mutantes también acumularon fragmentos de proteínas beta-amiloide y en ellos la proteína tau se activó más que en los normales, alteraciones que en ambos casos constituyen firmas moleculares del alzhéimer.

Los ratones con la mutación ALDH2 acumularon fragmentos de proteínas beta-amiloides, y en ellos la proteína tau se activó más que en los normales

Los roedores con la mutación mostraron además un aumento de signos neuroinflamatorio tras recibir las inyecciones de alcohol, en comparación con los normales. Aunque la neuroinflamación o inflamación del sistema nervioso se puede producir habitualmente a causa de una lesión, una infección, o incluso por el proceso de envejecimiento, estudios recientes han comprobado que la neuroinflamación crónica empeora la progresión de las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer.

El tratamiento con Alda-1 redujo la acumulación de la proteínas neuroinflamatorias en los ratones. Aunque las investigaciones se han realizado en cultivos celulares y animales, es necesario validar los resultados en estudios epidemiológicos con humanos para comprobar si los bebedores de alcohol con la ALDH2 disfuncional tienen más probabilidades de desarrollar alzhéimer. Estos estudios podrían ayudar también a determinar si una disminución del consumo de alcohol y el tratamiento con compuestos como Alda-1, puede reducir la progresión y la carga de esta enfermedad en la población mayor a nivel mundial.