Una terapia contra el alzhéimer, eficaz en su primer ensayo en humanos

La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo. Actualmente, los dos enfoques principales de tratamiento para retrasar su aparición o frena su progresión se dirigen a la acumulación de péptidos beta amiloides (que forman placas en los espacios entre las células nerviosas del cerebro) y a la acumulación de proteína tau, que produce ovillos que dañan las neuronas.

Sin embargo, estas estrategias solo incluyen un conjunto limitado de marcadores y mecanismos biológicos relacionados con la este tipo de demencia. Ahora, un equipo de investigadores de la Western University, la Universidad de Stanford y la Universidad de California, San Francisco (UCSF) que ha evaluado una nueva estrategia terapéutica para mejorar la resiliencia del cerebro a múltiples formas de patología relacionada con el alzhéimer, ha obtenido resultados prometedores para pacientes con alzhéimer leve a moderado en su primer ensayo en humanos.

El fármaco LM11A-31, desarrollado por el profesor de Stanford, el Dr. Frank Longo, y el profesor de la UCSF, Dr. Stephen Massa, se dirige al receptor de neurotrofina P75 (P75NTR), ubicado en las células del cerebro. P75NTR ayuda a regular diversos procesos como la supervivencia, el crecimiento y la muerte de las células, actuando como un controlador de tráfico que decide qué señales pasan y cuáles no. El fármaco mejora el paso de señales que promueven la supervivencia y el crecimiento celular.

En 2020, los desarrolladores del fármaco se pusieron en contacto con Taylor Schmitz, profesor asistente en el Departamento de Fisiología y Farmacología, y Hayley Shanks, estudiante de doctorado en neurociencia en Schulich Medicine & Dentistry, para analizar los datos estructurales de resonancia magnética de su ensayo clínico de fase 2A. Sus análisis se incrementaron hasta incluir tomografía por emisión de positrones (PET), PET y datos del líquido cefalorraquídeo.

El fármaco contra el alzhéimer demuestra seguridad y tolerabilidad

Aunque el objetivo principal del ensayo era evaluar la seguridad y tolerabilidad del fármaco en pacientes con alzhéimer leve a moderado, los investigadores también recopilaron múltiples marcadores de patología cerebral para evaluar si el fármaco afectaba a la progresión de la enfermedad entre las pruebas iniciales y de seguimiento, en comparación con el placebo. El ensayo cumplió sus objetivos principales: demostrar seguridad y tolerabilidad. Sus resultados se han publicado en la revista Nature medicine.

El equipo de Western dirigió el análisis del ensayo. A pesar de la duración relativamente corta de 26 semanas, demostraron que el fármaco ralentizó la progresión de la enfermedad en múltiples medidas. "En un ensayo clínico de fase 2A, el objetivo es demostrar que el fármaco no causa efectos secundarios que serían tóxicos", afirmó Schmitz, autor principal.

Los investigadores tienen la esperanza de que el fármaco pueda beneficiar a los pacientes, incluso cuando se administra en etapas posteriores de la enfermedad. Los tratamientos actuales, como los anticuerpos monoclonales amiloides que intentan eliminar el amiloide del cerebro no son tan efectivos para los pacientes en las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer porque el amiloide ya ha causado un daño significativo a las neuronas.

"La razón por la que este medicamento es interesante es porque afecta directamente la capacidad de las neuronas para sobrevivir. Promueve su integridad general, su ramificación y sus sinapsis [donde se conectan y se comunican entre sí]", dijo Shanks. "En modelos animales, se demostró que el fármaco preservaba estas neuronas o revertía el daño a estas neuronas, lo que se traducía en mejoras de comportamiento, casi devolviendo las neuronas a un estado saludable".

"La razón por la que este medicamento es interesante es porque afecta directamente la capacidad de las neuronas para sobrevivir. Promueve su integridad general, su ramificación y sus sinapsis [donde se conectan y se comunican entre sí]"

Este ensayo clínico representa el primer caso de apuntar al receptor de neurotrofina P75 en una población de enfermedades humanas después de 10 años de trabajo preclínico. El ensayo se ha realizado en cinco países europeos y ha contado con la participación de 242 personas que padecían enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

"También observamos cambios en un biomarcador de inflamación. El fármaco ralentizó el aumento de este marcador de inflamación en el sistema cerebroespinal líquido", afirmó Schmitz. "Esto es importante porque, en los últimos cinco años, la inflamación se ha convertido en un factor clave para comprender la enfermedad de Alzheimer".

Ver estos resultados tan temprano es significativo y prometedor. La mayoría de los ensayos de fase 3 sobre terapias para el alzhéimer duran aproximadamente dos años y en el intervalo de seis meses utilizado en el último ensayo no se suele observar un movimiento de este grado. En este ensayo de fase 2, hubo cambios significativos en dos biomarcadores sinápticos tomados del líquido cefalorraquídeo en un período de seis meses, explicó Schmitz. "Esto genera confianza en que lo que estamos viendo es algo real, en lugar de un falso positivo", añadió Shanks.

En Western, actualmente se están realizando más estudios para examinar el fármaco utilizando modelos animales de última generación de la enfermedad de Alzheimer en combinación con imágenes cerebrales de alta resolución en la nueva resonancia magnética de 15,2 Tesla en el Centro de Mapeo Funcional y Metabólico. Estos estudios ayudarán a mejorar la eficiencia y eficacia de ensayos en humanos más amplios al proporcionar información sobre en qué momento de la enfermedad es mejor iniciar el tratamiento y si ciertos genes de riesgo de Alzheimer pueden afectar la respuesta al tratamiento.

Si se demuestra su eficacia en ensayos futuros, este medicamento podría ayudar a retardar la progresión del Alzheimer en una amplia gama de pacientes debido a sus efectos en múltiples tipos diferentes de patología, su accesibilidad (se toma por vía oral) y su seguridad frente a efectos secundarios potencialmente peligrosos.