Una molécula restaura la cognición y la memoria dañadas por alzhéimer

Una nueva investigación ha demostrado que una molécula identificada y sintetizada por investigadores de UCLA Health restaura las funciones cognitivas en ratones con síntomas de la enfermedad de Alzheimer al reactivar eficazmente los circuitos de memoria del cerebro. Si se comprueba que sus efectos son similares en humanos, el compuesto se convertiría en un nuevo candidato a tratamiento para el alzhéimer por su capacidad para revitalizar la memoria y la cognición, han declarado los autores del estudio.

"Realmente no hay nada parecido en el mercado o experimentalmente que haya demostrado hacer esto", ha afirmado el Dr. Istvan Mody, profesor de neurología y fisiología en UCLA Health y el autor principal del estudio, que se ha publicado en la revista The Proceedings of the National Academy of Sciences.

La molécula DDL-920 actúa de forma diferente a los medicamentos aprobados recientemente por la FDA para la enfermedad de Alzheimer, como lecanemab y aducanumab, que eliminan la placa tóxica que se acumula en el cerebro de los pacientes con este tipo de demencia. Aunque se ha demostrado que la eliminación de esta placa reduce la velocidad del deterioro cognitivo, no restaura la memoria ni revierte los défictis cognitivos.

"Dejan atrás un cerebro que tal vez no tenga placas, pero no se corrigen todas las alteraciones patológicas en los circuitos y los mecanismos de las neuronas", dijo Mody, que ha liderado al equipo de investigadores de la UCLA junto al Dr. Varghese John, profesor de neurología y director del Laboratorio de Descubrimiento de Fármacos (DDL) en el Centro Mary S. Easton para la Investigación y el Cuidado de la Enfermedad de Alzheimer.

Reactivar los circuitos de memoria en el cerebro

El objetivo de estos científicos era encontrar un compuesto que lograra volver a activar el interruptor en los circuitos de memoria del cerebro. De manera similar a una señal de tráfico, el cerebro emite señales eléctricas a diferentes ritmos para iniciar y detener varias funciones. Las oscilaciones gamma son algunos de los ritmos de más alta frecuencia y se ha demostrado que orquestan los circuitos cerebrales que subyacen a los procesos cognitivos y la memoria de trabajo (el tipo de memoria que se utiliza para recordar un número de teléfono). Se ha demostrado que los pacientes con síntomas tempranos de la enfermedad de Alzheimer, como el deterioro cognitivo leve, tienen oscilaciones gamma reducidas, dijo Mody.

Otros estudios intentaron emplear técnicas de neuromodulación para estimular las oscilaciones gamma para restaurar la memoria. La estimulación magnética auditiva, visual o transcraneal a una frecuencia de 40 Hz (similar a la frecuencia del ronroneo de un gato) funcionó para disolver las placas en el cerebro, pero nuevamente no mostró mejoras cognitivas notables, dijo Mody. En este último estudio, Mody y su equipo buscaron abordar el problema desde una perspectiva diferente. Si no podían poner en marcha estos circuitos de memoria utilizando herramientas externas, tal vez había una manera de activar estos ritmos eléctricos desde el interior utilizando una molécula.

En concreto, necesitaban un compuesto dirigido a ciertas neuronas de activación rápida, conocidas como interneuronas de paravalbúmina, que son fundamentales para generar oscilaciones gamma y, por lo tanto, la memoria y las funciones cognitivas. Sin embargo, ciertos receptores químicos en estas neuronas que responden al mensajero químico conocido como GABA funcionan como pedales de freno para reducir las oscilaciones gamma arrastradas por estas neuronas.

Los ratones modelo de alzhéimer que recibieron el tratamiento pudieron recordar el agujero de escape en el laberinto a un ritmo similar al de los ratones de tipo salvaje sin la enfermedad

Mody, John y su equipo identificaron el compuesto DDL-920 para antagonizar estos receptores, lo que permite que las neuronas sostengan oscilaciones gamma más potentes. Para probar si esto realmente daría como resultado una mejor memoria y cognición, los investigadores utilizaron ratones que fueron modificados genéticamente para tener síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Tanto estos ratones modelo alzhéimer, como los ratones de tipo salvaje, se sometieron a pruebas cognitivas de referencia en un laberinto de Barnes, una plataforma circular rodeada de pistas visuales y que contiene un agujero de escape. El laberinto se utiliza para medir la capacidad de los roedores para aprender y recordar la ubicación del agujero de escape.

Tras las pruebas iniciales, los investigadores administraron por vía oral DDL-920 a los ratones modelo de alzhéimer dos veces al día durante dos semanas. Después del tratamiento, estos animales pudieron recordar el agujero de escape en el laberinto a un ritmo similar al de los ratones de tipo salvaje. Además, los ratones tratados no mostraron ningún comportamiento anormal, hiperactividad u otros efectos secundarios visibles durante el período de dos semanas.

Mody dijo que si bien el tratamiento fue efectivo en ratones, se necesitará mucho más trabajo para determinar si sería seguro y efectivo en humanos. Si finalmente resulta ser efectivo, el medicamento podría resultar útil en el tratamiento de otras enfermedades y problemas de salud en las que se producen oscilaciones gamma disminuidas, como la depresión, la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista, dijo Mody. "Estamos muy entusiasmados con eso debido a la novedad y al mecanismo de acción que no se ha abordado en el pasado", concluye el investigador.